ASHDay2寥廓江天万里霜

今天都是双

.AggressiveLymphoma(DiffuseLargeB-CellandOtherAggressiveB-CellNon-HodgkinLymphomas)—ResultsfromProspectiveClinicalTrials:UpdatesandadvancesinbispecificantibodytherapiesandautologousCAR-Tapproaches

Odronextamab(REGN),aHumanCD20xCD3BispecificAntibody,InducesDurable,CompleteResponsesinPatientswithHighlyRefractoryB-CellNon-HodgkinLymphoma,IncludingPatientsRefractorytoCARTTherapy

CD3/CD20双抗REGN用于高度难治的NHL——其中包括CART难治的患者

Odronextamab通过结合CD3将T细胞引导向CD20+的恶性肿瘤B细胞，从而不需要TCR识别就引发T细胞介导的细胞毒作用

研究设计：

门诊静脉给药，地塞米松预处理+前两周每周分批给药来减轻CRS；前12周每周给药之后每2周给药1次

入组先前接受过CD20抗体治疗的、CD20+的RRNHL

截止到20年9月18日，入组例患者，其中DLBCL57%、Gr1-3的FL28%、MCL8.8%，之前治疗线程数的中位值3，先前接受ASCT和CART的分别7.4%和25.7%，对上一轮治疗、CD20抗体及烷化剂难治的分别80.1%、83.1%和67.6%，对CD20抗体及烷化剂双重难治的患者比例66.9%，仍有17.6%的患者在组其中5.1%仍在接受治疗

93%的TEAE与治疗相关，严重的TEAE中45%与治疗性感，一共6例Gr5的致死TEAE其中5例与治疗相关占3.7%，另外引起治疗终止的TEAE中5.9%与治疗相关

主要的≥Gr3TEAE包括贫血24.3%（但基线状态Gr1-3的就有22%）、淋巴细胞减少20.6%（一过性）、中性粒细胞减少18.4%（FN2.2%）及低磷酸血症18.4%（一过性）

9例患者因为TEAE终止治疗：其中Gr3的的包括1例溶血/疲劳/肺炎/毒浆体病/TLS和脑脓肿（治疗不相关），没有患者因为CRS或者NT终止治疗

剂量加到mgQW也没有出现DLT，MTD也没有达到

CRS基本Gr1-2，但Gr3-4的也占到了7.3%基本也是发生在set-updose阶段，CRS事件基本在2d左右恢复

在主要的DLBCL及FL患者中没有发现≥Gr3的TLS，其他B-NHL患者中2例TLS发生在set-updose阶段，最高级别的ICANS时间是Gr3，没有患者因为ICANS类事件终止治疗

RRFL中ORR90%其中CR70%：其中81%的CR患者应答持久，在41mo时仍在持续缓解

在未接受过CART治疗的RRDLBCL中ORR55%且全部是CR：83%的CR患者应答持久，在21mo时仍在持续缓解

在接受过CART治疗的RRDLBCL中ORR33%且CR21%：%的CR患者应答持久，在20mo时仍在持续缓解

Single-AgentMosunetuzumabIsaPromisingSafeandEfficaciousChemotherapy-FreeRegimenforElderly/UnfitPatientswithPreviouslyUntreatedDiffuseLargeB?CellLymphoma

老罗家的Mosunetuzumab

30%的≥75岁患者无法接受CIT作为1LDLBCL的治疗，另外老年及健康状态欠佳的一线DLBCL患者生存很差，其中R-miniCHOP可被视作老年患者一线DLBCL的标准治疗，2年OS和PFS分别59%和47%

Mosunetuzumab是CD20xCD3的IgG1双抗，在RRDLBCL中显示出一定疗效和可接受的安全性

GO是一项进行中的Mosunetuzumab一线治疗老年或健康状态欠佳的DLBCL患者的PhI/II研究，入组≥80岁或60-79岁但ADL或IADL≥1或者无法耐受全剂量的CIT的、未接受过治疗的DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤患者。选用泼尼松±长春新碱前期预处理，3周1个疗效给药1次，但第1个疗程的分别在D1/D8/D15剂量逐渐提升直至后续的固定剂量，每6个月为周期进行缓解评估：具体Cohort和剂量如下图

患者基线

安全性：59%的患者报道TRAE，14%的患者报道Gr3-4的TRAE，14%的患者报道SAE，没有Gr5的致死AE，也没有因AE引起的治疗终止，与Mosunetuzumab相关的AE中大多数1-2级，Gr3-4的主要是7%的中性粒细胞减少

除了1例Gr2，其余CRS均为Gr1，没有CRS相关的低氧，一般在输液后18hrs发生，持续1.5天，在1天内恢复，也无需托珠单抗

整体ORR63.5%其中CR45.5%，最终30mg治疗的患者中ORR虽然只有57%，但CR50%

CR患者基本首次评估即获得CR，第一例入组患者获得CR后已经在组接受治疗超过10mo

所有患者中都观察到T细胞活化，但是与缓解不是特别相关

PhaseITrialofMB-CART.1,aNovelCD20andCD19TargetingTandemChimericAntigenReceptor,inPatientswithRelapsedorRefractoryB-CellNon-HodgkinLymphoma

开发CD19XCD20双靶向的CAR-T主要是是为了克服单靶向引起的抗原逃逸，从而提升疗效持久性

14天turnaround

主要还是评估安全性，主要终点是在预设的两个DL中确认MTD，次要终点包括AE、ORR、DoR等

入排标准：CD20和CD19阳性的没有标准治疗的RRNHL，每个DL均入组了6例患者

患者基线

CRS58%——7例CRS中需要使用托珠单抗和地塞米松都只有1例，NT8%，均没有≥Gr3

也没有报道持续28d以上的中性粒细胞减少

≥Gr3的AE主要是感染和中性粒细胞下降，但都不是细胞治疗引起

目前12人ORR75%，其中CR42%，基本都是初次评估即获得缓解，目前仍有5例在持续缓解中

到截止日期，所有患者中都观察到CAR-T细胞的持续扩增

.GeneEditing,TherapyandTransferI

TheSafetyandEfficacyofaCRISPR/Cas9-EngineeredUniversalCAR-TCellProduct(CTA)inPatientswithRelapsed/RefractoryB-CellAcuteLymphoblasticLeukemia

这个刺激了，双靶点+通用型

C设计上用了串联的CD19-CD22scFv的二代慢病毒CAR，不知道两个scFv在一起稳定性怎么样

CRISPR/Cas9破坏了TRAC和CD52基因来笔辩免疫排斥

RQR8开关用来被利妥昔单抗识别清除CTA来避免副反应事件

体外试验证明CTA可以有效杀死CD19/CD22+细胞，呈现出抗原特异的细胞毒效应：

在制备后10-12天可以扩增倍以上

CAR表达的比例在40-80%

TRAC和CD52的编辑有效率85%和65%以上

大部分部分都是在靶，只有一小部分脱靶突变

研究针对RRALL，主要终点是DLT和AEs

即便：患者大部分还是重度治疗

没有DLTs、GvHD、ICANS和死亡

CRS%，但Gr%也在7天内恢复

2个只有6例患者，CR/CRi83%，CR/CRi中%在Day28MRDneg

随访4.3mo后，CR/CRi中3/5仍是MRDneg

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