肝癌概述NCCN临床实践指南开篇

肝癌是高度致死性癌症,很多发现时已经是晚期,是预后最差的恶性肿瘤之一。众所周知的著名歌手罗文、著名演员傅彪都死于肝癌。

肝癌发病率和死亡率

中国国家癌症中心副主任、医院院长郝捷院士于年1月25日在国际知名学术期刊CA-CancerJClin发表的《年中国癌症统计》一文中报道:肝癌在中国男性癌症患者中发病率和死亡率均居第3位,在中国女性癌症患者中死亡率居第4位(详见下面图表)。在美国,年估计35,人被诊断为肝癌和肝内胆管癌。在年,约24,例因肝癌或肝内胆管癌死亡。

肝癌危险因素和流行病学

发生肝细胞癌(HCC,肝胆恶性肿瘤最为常见的类型)的危险因素包括由乙型肝炎病毒(HBV)和/或丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒感染、特定的并发症或条件、以及某些外部来源。例如,慢性乙型肝炎病毒感染是亚洲和非洲HCC的主要原因,而丙型肝炎病毒感染是欧洲、日本和北美洲HCC的主要原因。对美国肝移植中心患者的回顾性分析显示,接近50%和约15%的患者分别感染丙型肝炎或乙型肝炎病毒,约5%的患者具有乙型肝炎和丙型肝炎感染的标志物。

乙型肝炎e抗原(HBeAg)和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的血清阳性与慢性乙型肝炎病毒感染患者HCC的风险增加相关。大型人群研究的数据也确定了高血清HBVDNA和HCVRNA病毒载量作为慢性感染患者发展HCC的独立危险因素。

与HCC风险增加相关的非病毒性原因包括酒精性肝硬化;遗传性代谢异常(相对罕见),如遗传性血色素沉着症、卟啉症和α-1抗胰蛋白酶缺乏、威尔逊氏病和阶段IV原发性胆汁性肝硬化。过量摄入酒精或环境接触黄曲霉毒素(一种发现于各种谷物中的曲霉属真菌的天然产物)是其他已知的HCC的风险因素。

肝癌的筛查

癌症筛查试验的目的是在无症状的个体的具体情况下找出存在的特定癌症,此时的早期检测对与患者预后具有潜在的有利影响。

AFP和肝脏超声检查是筛选肝癌最常用的方法。

被认为“有风险”并且可能从参与HCC筛选程序中受益的人群包括由病毒性(乙型肝炎,丙型肝炎)以及非病毒性原因(酒精性肝硬化)诱导的肝硬化患者,遗传性血色病(GH),非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH),IV期原发性胆汁性肝硬化,α-1抗胰蛋白酶缺乏和与其他原因相关的肝硬化)和无肝硬化的乙型肝炎携带者。其他不常见的肝硬化原因包括继发性胆汁性肝硬化,Wilson病,硬化性胆管炎,肉芽肿性疾病,IV型糖原贮积病,药物诱导的肝病,静脉流出阻塞,慢性右侧心力衰竭和三尖瓣返流.

专家组建议,对于有HCC风险的患者,每6至12个月进行一次超声和AFP检查。

治疗选择

包括手术切除、肝移植、局部治疗(消融,介入,放疗)、全身药物治疗。

肝癌的病人治疗前应该仔细评估。重要的是要重申,存在潜在的肝脏疾病的肝癌患者的处理复杂。此外,肝癌者不同的病因和他们对宿主肝的不同效应可能会影响治疗反应和预后。肝癌患者的治疗,往往需要肝病学家、断层放射学家、介入放射学家、移植外科医生、病理学家、医疗肿瘤学家和外科肿瘤学家的参与,因此需要精心的协调。

手术切除

部分肝切除术是任何大小、没有血管浸润证据的孤立性肿瘤患者的潜在的根治性治疗方法。选择的肝癌患者部分肝切除手术发病率和死亡率均低(在5%或更少的范围内)。大回顾性研究的结果显示,HCC患者接受肝切除术的5年生存率超过50%。一些研究表明,保存肝功能和早期肝癌的选择性患者,肝脏切除可以实现约70%的5年生存率。然而,肝切除术后5年的肝癌肿瘤复发率已报告超过70%。

手术清除具有潜在的肝脏疾病的但同时具备功能的肝实质,所以根据病人的特点、以及肝脏和肝癌的特点小心选择病人便必不可少。必须考虑病人机能状态的评估;合并症的存在已被证明是一个独立的围手术期死亡率的预测因子。同样的,整体的肝功能和推测的未来残留肝的大小和功能,以及与肿瘤相关的技术和肝脏的解剖必须在病人确定有可能施行切除疾病之前加以考虑。

考虑到肿瘤的特点和切除后肝残余的估计,术前影像学对手术计划便必不可少。CT/MR成像可用于肝癌病灶的数量和大小之特性,探测卫星结节、肝外转移、肿瘤对门静脉或下腔静脉的浸润的是否存在,并帮助建立肿瘤血管和胆管结构的位置关系。

肝切除的最佳肿瘤特征是无主要血管浸润的孤立性肿瘤。虽然对于肝切除没有指定肿瘤大小的限制,但是血管浸润和扩散的风险随着大小增加而增加。然而,在一项研究中,10厘米或更大的单个肝癌肿瘤患者约三分之一不存在血管侵犯的证据。然而,宏观或微观的血管浸润的存在被认为是一个强有力的预测HCC复发的因子。尽管最近的回顾性分析结果表明:≤5厘米的单个肿瘤或≤3cm但个数≤3个行肝切除的选择性病人的5年总生存率为81%,但多灶性疾病和/或有大血管的受侵迹象患者肝切除术的作用仍存在争议。

另一个关键的术前评估包括将对未来术后肝脏残余(FLR)的评估作为术后肝功能的一项指标。CT可以直接衡量FLR,可以计算估计的总的肝脏体积。未来残余/总肝脏体积的比率(减去肿瘤体积即可被确定。专家小组建议,无肝硬化患者这个比例至少20%,Child-PughA级.患者与至少30%-40%。对于FLR/总肝脏体积比低于推荐值而又适于肝切除术的患者,应考虑手术前门静脉栓塞(PVE)。PVE是一种安全和有效的程序,它重新定向流向肝脏的部分血流,随后的外科手术时这种血流仍然存在。这些肝段将诱发肥大,而栓塞的肝部分则出现萎缩。

在最近的分析中,Roayaie等将来自亚洲、欧洲和北美的名HCC患者分为四组:1)符合切除标准,进行切除(n=);2)符合切除术的标准,但未进行切除(n=);3)不符合切除术的标准,但行切除术(n=);和4)不符合切除术的标准,并且未进行切除术(n=6,)。对于符合切除标准的患者(包括实际未进行切除的患者),接受除切除术以外的治疗与死亡风险增加(风险比[HR],2.07;95%CI,1.35-3.17;P0.)。对于不符合切除标准的患者(包括接受切除的患者),切除与相对于栓塞的更低的死亡率(HR,1.43;95%CI,1.27-1.61;P.)和其他治疗,钇-90放射栓塞,外束辐射,全身治疗)(HR,1.78;95%CI,1.36-2.34,P0.)。然而,这些患者的切除死亡率比那些消融(HR,0.85;95%CI,0.74-0.98,P=0.)和移植(HR,0.20;95%CI,0.14-0.27,P.)。研究调查者建议,切除标准可能扩大,因为根据当前标准不被认为是切除术的候选者的患者可能仍然受益。

术后辅助治疗

III期STORM试验研究了索拉非尼(一种被批准用于治疗不可切除的HCC的抗血管生成剂),用于经历肝切除或具有治愈意向的消融的患者的辅助治疗。这项国际试验累计了例患者,其中62%是亚洲人。患者随机接受索拉非尼(每日毫克)或安慰剂,直到进展或最长持续4年。在两个研究组中治疗出现的不良事件高,并且索拉非尼在预期研究剂量下不可耐受(所达到的中位剂量为mg/每日)。在总生存期(OS),无复发生存和复发时间(TTR)中观察到组间差异无显着性。专家组不推荐索拉非尼作为辅助治疗。

从历史上看,HBV相关HCC患者的术后预后较差。在一项两阶段纵向研究中,入选了例HBV感染和HCC患者,病毒载量高于每毫升10,拷贝,与不良结局相关。最近的数据显示,术后辅助抗病毒治疗可能改善预后。在包括名患者的随机试验中,使用拉米夫定,阿德福韦,地匹福或恩替卡韦的抗病毒治疗显着降低了HCC复发(HR,0.48;95%CI,0.32-0.70)和HCC相关死亡(HR,0.26;,0.14-0.50),术后6个月肝功能改善(P=0.)。在另一项RCT,包括例接受R0切除的HBV相关肝癌患者,阿德福韦改善无复发生存率(P=.)和OS(P=.),相对于未接受阿德福韦的患者.切除后阿德福韦的死亡率相对危险度(RR)为0.42(95%CI,0.27-0.65;P0.)结果表明抗病毒治疗可以防止晚期肿瘤复发(HR,0.35;95%CI,0.18-0.69;P=.)。

在最近的一项荟萃分析中,研究人员评估了干扰素作为辅助治疗对HBV或HCV相关肝癌患者的影响[。8项研究的分析表明,干扰素可能改善生存率(RR,0.70;95%CI,0.58-0.86;P0.),并且当肿瘤大小小于3cm时,降低HBV/HCV相关HCC复发的概率(RR,0.50;95%CI,0.35-0.72;P.)。术后应该与肝病学家讨论个体化潜在使用抗病毒治疗。

免疫治疗开始作为辅助HCC治疗进行研究。HCC的辅助治疗选择的系统综述包括14项研究(2项免疫治疗研究与名患者)显示免疫治疗可以防止切除的HCC的复发。在最近的韩国III期随机试验中,活化的细胞因子诱导的杀伤细胞作为HCC的辅助免疫治疗。接受辅助免疫治疗的患者(N=)相对于对照组中的患者具有更大的无复发生存(HR,0.63;95%CI,0.43-0.94;P=。01)。

肝移植

肝移植对早期肝癌患者是一种有吸引力的、具有潜在治愈可能性的治疗方法。它能清除检测到和检测不到的肿瘤病灶,治疗潜在的肝硬化,并避免与FLR较小相关的手术并发症。年出版了具有里程碑意义的研究,Mazzaferro等的研究结果发现,对符合不能切除的肝癌会议的具体选择标准(即,米兰标准)的一个亚组病人进行肝移植时,其4年总生存率和无复发生存率分别为85%和92%。这些结果更被最近的研究所支持,这些研究选择肝脏移植患者的标准与上面相同。这些选择标准是由UNOS采用的,因为该标准可以确定一个亚组患者,这些病人因肝癌肝移植的结果可以与无肝癌的终末期肝硬化患者接受肝移植的结果类似。

UNOS标准(直径5厘米或更小的单个肿瘤或直径3厘米或更小的2-3个肿瘤的放射学证据,没有大血管介入或肝外疾病的证据)规定,符合肝移植的患者不应该成为肝切除术的候选人。因此,肝移植通常被认为是早期HCC和中重度肝硬化患者(即Child-PughB和C级分的患者)的首选治疗方案,部分肝切除术通常被认为是当肿瘤位置易于切除时,用于一线治疗早期HCC和Child-PughA级的最佳选择。回顾性研究报道了早期肝癌患者肝切除和肝移植的相似生存率。然而,没有前瞻性随机研究比较这组患者肝切除和肝移植的有效性。

可以考虑符合UNOS标准(







































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