年9月,欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)及国际感染与肿瘤化疗学会(ISC)共同公布了感染性心内膜炎(infectiveendocarditis,IE)的预防及诊治指南,该指南在以往专家共识基础上更新,包括流行病学?病理生理?诊断?治疗?预防及预后评估?现对其主要内容作一解读?
1流行病学
IE的年发病率为3~10例/10万人次?以往多见于年轻心脏瓣膜病(风湿性心脏病为主)患者,目前多见于无明确瓣膜疾病?但与医疗活动有关的老年患者及人工心脏瓣膜置换者?随着年龄增长,其发病率逐渐增加,并在70~80岁时达到最高,约为14.5例/10万人次?男女比例为2:1?女性患者预后差?接受瓣膜置换术的概率相对小?最新资料显示,人工心瓣膜病?二尖瓣脱垂并发IE的发生率不断增加,而风湿性疾病相关IE发病率不断下降?一些新的发病因素如心瓣膜修补术后?退行性瓣膜钙化?静脉注射吸毒等也不断增加,而这些多与临床侵入性医疗操作导致的菌血症有关?病原菌学也有变化,葡萄球菌位居首位,链球菌已退至第二位,其次为肠球菌?该变化在不同地区可能不同,发展中国家的变化较小,发达国家如美国的葡萄球菌性心内膜炎增长较快?长期血液透析?糖尿病?血管侵入性检查?静脉注射吸毒是金黄色葡萄球菌性心内膜炎的主要因素?
2病理学
2.1瓣膜内皮细胞受损
正常瓣膜内皮细胞抵抗循环中的细菌黏附,防止感染形成?血液湍流?导管损伤?炎症及瓣膜退行性变引起瓣膜内皮损伤,内皮下基质蛋白暴露?组织因子释放?纤维蛋白及血小板沉积,有利于细菌黏附和感染?这些均与炎症?微小溃疡和微血栓有关?60岁以上人群中退行性瓣膜病变的检出率为50%,提示老年人患IE的风险较高?即使无明显瓣膜损害,内皮细胞炎症,也可诱发IE?
2.2短暂菌血症
菌血症不仅发生于创伤过程?也可见于咀嚼和刷牙?其严重程度及病原体黏附瓣膜能力均为重要?通常自发性菌血症的持续时问短?临床症状较轻,但其发病率较高?这可解释为何多数IE并无明显创伤病史?
2.3病原微生物和宿主防御IE的常见病原体包括金黄色葡萄球菌?链球菌属和肠球菌属?它们均有黏附损伤瓣膜?改变局部凝血活性?局部增殖能力,并具备多种表面抗原决定簇,对宿主损伤瓣膜表达的基质蛋白具有黏附作用,黏附后的病原微生物对宿主防御可能产生耐受现象?
3诊断
3.1临床特征
根据致病微生物?有无基础心脏病及临床特点,推断临床诊断?以下临床表现者应怀疑IE:(1)新出现的心脏杂音;(2)原因不明的栓塞事件;(3)原因不明的败血症;(4)与下列有关的发热:心脏人工材料包括人工心瓣膜?起搏器?埋藏式心脏复律除颤器(ICD)?导管侵入检查等;既往IE史;瓣膜病或先天性心脏病?其它易患因素包括免疫缺陷疾病?近期菌血症?慢性心力衰竭?新发传导阻滞?血培养阳性或慢性Q热血清学阳性?血栓现象(如Roth斑?Janeway损害?Oslar结等)?非特异性神经系统表现?肺部栓塞或浸润征(右心IE)?原因不明的周围组织脓肿等?
3.2超声心动图
在IE的诊疗及随访过程中,经胸超声心动图(敏感性40%~60%)和经食管超声心动图(敏感性90%~%)检查很重要?其主要征象包括赘生物?脓肿及新发生的人工瓣膜裂孔?金黄色葡萄球菌的毒力强,临床破坏性大,对其感染者应常规行超声心动图?已有瓣膜病变如二尖瓣脱垂?严重瓣膜钙化?人工瓣膜者及赘生物2mm或无赘生物者,超声诊断较难?某些病变可能类似赘生物,如瓣膜黏液变?系统性红斑狼疮?类风湿疾病等?故对初始超声检查阴性者,如高度怀疑IE,可于7~10d后复查?此外,CT?MRI?正电子断层扫描(PET)和放射性核素扫描(ECT)在IE的诊断中也逐渐应用,但其临床疗效待定?
3.3微生物学诊断
血培养阳性仍足是诊断IE的基石,药敏试验结果也为治疗提供依据?血培养阴性者约2.5%~31%,常见原因是临床已用抗生素治疗?如结果不明且患者病情允许,可考虑暂停抗生素并重复血培养?有些病原菌在常规培养条件下增殖受限,或需特殊培养方法?
3.4病理学与免疫学技术
手术切除的瓣膜组织及赘生物应行病理学检查,明确其病原微生物,以利于临床治疗?电子显微镜的敏感性高,有助于描述新的微牛物特征?一些病原微生物如葡萄球菌?军团菌可通过血清间接免疫荧光试验或酶联免疫法确诊?尿免疫分析法用于检测微生物降解产物?但上述方法尚未纳入目前的诊断标准中?
3.5分子生物学技术
聚合酶链反应(PCR),可为病原微生物难以培养和无法培养的IE患者提供快速?可靠的检验结果?该技术已用于接受手术的IE患者瓣膜组织检测?切除的瓣膜组织或栓塞标本的PCR结果有助于术后血培养阴性患者的诊断?
4预后
住院的IE患者死亡率约9.6%~26%?影响IE预后主要因素包括:患者的病情特征?是否有心脏和非心脏并发症?病原微生物种类?超声心动图征象?有心力衰竭(心衰)?血管周围炎?金黄色葡萄球菌感染之一者,其死亡风险极大,如三者并存,风险达79%,常需在lE急性期实施手术?l型糖尿病?左心功能不全?脑卒中?持续感染?肾功能衰竭等,均为IE预后不良的重要因素?目前,约50%患者在住院期间接受外科手术?有外科指征而手术风险较高?无法实施手术者预后差?
5治疗
5.1抗病原微生物学治疗
5.1.1常见病原菌的药物治疗方法(1)肺炎链球菌及β-溶血性链球菌(A?B?C及G组):肺炎链球菌导致的lE现已少见,多与抗生素应用有关,其中30%与腑脑膜炎有关,部分对青霉素耐药者需特殊治疗?青霉素敏感菌株[最低抑菌浓度(MIC)≤0.1mg/L]的治疗与口腔链球菌相似;合并脑膜炎者,应避免使用青霉素,可改用头孢噻肟?头孢曲松联用万古霉素?
A组溶血性链球菌多数对β-内酰胺类敏感,其它血清型可能对其耐药?B组链球菌引起的IE以往多见于围产期,目前也可发生于其他成年人及特殊老年人?B?C及G组链球菌和米勒链球菌可能产生脓肿,需手术治疗?B组中人工瓣膜心内膜炎(PVE)死亡率较高,建议手术?(2)口腔链球菌和D组链球菌导致的IE:①青霉素敏感(MIC0.mg/L)性链球菌的给药方法?4周疗法:成人青霉素~万U/d,静脉滴注,分6次给药;或羟氨苄青霉素~mg/(kg·d),静脉滴注,分4！6次给药;或头孢曲松2g/d,静脉滴注或肌注,1次给药?儿童青霉素20万u/(kg·d),静脉滴注,分4~6次给药;或羟氨苄青霉素mg/(kg·d),静脉滴注,分4~6次给药;或头孢曲松mg/(kg·d),静脉滴注或肌注,1次给药?2周疗法:成人青霉素?羟氨苄青霉素剂量及给药次数同4周疗法;奈替米星4~5mg/(kg·d),静脉滴注,1次给药;或头孢曲松2g/d与庆大霉素3mg/(kg·d)联用,静脉滴注或肌注,1次给药?儿童青霉素G?羟氨苄青霉素剂肇及给药次数见4周疗法;庆大霉素3mg/(kg·d),静脉滴注或肌注,分1~3次给药?②β-内酰胺过敏者:成人万古霉素30mg/(kg·d),静脉滴注,分2次给药?儿童万古霉素40mg/(kg·d),静脉滴注,分2~3次给药,③对青霉素不完全耐药菌(MIC0.—2mg/L)的给药方法?4周疗法:青霉素万U/d,静脉滴注,分6次给药;或羟氨苄青霉素mg/(kg·d),静脉滴注,分4~6次给药,并联用2周庆大霉素3mg/(kg·d),静脉滴注或肌注,每日1次?④β-内酰胺类过敏者的给药方法?4周疗法:成人万古霉素30mg/(kg·d),静脉滴注,分2次给药,并联用2周庆大霉素3mg/(kg·d),静脉滴注或肌注,每日1次?儿童万古霉素(4周)40mg/(kg·d),静脉滴注,分2~3次等份给药,联合庆大霉素(2周)3mg/(kg·d),静脉滴注或肌注,每日1次?
5.1.2特殊病原菌的治疗:(1)金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌:氨基糖苷类对金黄色葡萄球菌性IE的疗效不明显,但可用于自体瓣膜性IE的初期治疗?与自体瓣膜性心内膜炎(NVE)相比,金黄色葡萄球菌性PVE死亡风险高(0.45%),疗程长,常需早期瓣膜置换?PVE外科?介入修补术后为预防其再感染,需长期加用氨基糖静类?利福平?(2)耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)与耐万古霉素性葡萄球菌:MRSA对大多数β-内酰胺交叉耐药且通常多重耐药,严重感染时仅能用万古霉素?近年,万古霉素高度耐药金黄色葡萄球菌已从感染者体内分离出来并用新的方法治疗?新肽达托霉素[6mg/(kg·d)静脉注射]最近被批准用于金黄色葡萄球菌菌血症和右心IE?研究表明,左心IE也可用达托霉素,但其疗效有待证实?另外,其它治疗方案如奎奴普汀/达福普汀单用或联合β-内酰胺类?β-内酰胺类加恶唑烷酮类?β-内酰胺类加万古霉素等也可选用?(3)肠球菌属:肠球菌IE主要由乳酸球菌(占90%)引起,粪肠球菌或其他菌种少见?肠球菌对抗生素(如氨基糖苷类?β-内酰胺类内酰胺类和万古霉素)可能高度?多重耐受,常需联用具协同杀菌作用的细胞擘抑制剂和氨基糖苷类药物,并且给药时间足够长(6周左右)?(4)革兰氏阴性菌:包括HACEK(嗜血杆菌,放线杆菌,人心杆菌,啮蚀艾肯氏菌,金氏杆菌属)相关菌及非HACEK相关菌?产生β-内酰胺类的HACEK杆菌对头孢曲松?其他第三代头孢菌素及喹诺酮类敏感,而氨苄青霉素并非首选?其常用治疗方案:头孢曲松钠2g/d,持续4周?不产生β-内酰胺酶的HACEK杆菌可静脉滴注氨苄青霉素(12g/d分4次或6次给药)加庆大霉素[3mg/(kg·d)分2~3次给药],持续4周,而不建议选择环丙沙星(mg/d静脉滴注或0mg/d口服)?非HACEK相关菌:国际心内膜炎合作组织报告例IE患者中,49例(1.8%)发现非HACEK革兰氏阴性杆菌?此类患者建议早期手术,并长期(=6周)联用β-内酰胺类与氨基糖苷类治疗,有时尚需联合喹诺酮类药物或复方新诺明?体外杀菌试验和血抗生素浓度监测可能有助于治疗?(5)真菌类:真菌感染常见于PVE和IE,静脉药瘾者(IVDAs)及免疫力低下者多见?真菌性IE死亡率高(50%),常需双重抗真菌药及瓣膜置换?大多数病例可选两性霉素B单用或联用唑类抗真菌药?口服唑类需要长期甚至终身应用?
5.1.3经验性治疗:IE应尽早治疗?抗生素应用前,应行3组血培养,标本取血间隔30min?经验性治疗取决于以下几点:(1)患者此前是否接受过抗生素治疗?(2)感染累及自身心瓣膜或人工瓣膜?(3)细菌流行病学资料,特别是耐药菌?血培养阴性菌?NVE和晚期PVE的治疗应包括葡萄球菌?链球菌?HACEK菌及巴尔通体属?早期PVE的治疗方案应覆盖耐甲氧西林葡萄球菌?典型的非HACEK革兰阴性病原体?
5.1.4IE的门诊静脉抗生素治疗:美国每年约名IE患者在门诊接受静脉抗生素治疗?其主要用于感染及并发症控制后的继续巩固疗效?通常分为两阶段:第一阶段为前2周,门诊治疗有其局限性指征;第二阶段为2周后,门诊静脉给药是可行的?强调对患者教育?增加其依从性?监测疗效及不利影响,如有意外及早处理?
5.2手术治疗
IE早期手术的3个主要指征:心衰?难治性感染?血栓事件?(1)IE合并心衰:心衰是IE最常见和最严重的并发症,约占全部患者50%~60%,多由于累及主动脉瓣(29%)?其次为二尖瓣(20%)所致,也是IE手术最常见的指征?以下情况建议紧急手术:主动脉或二尖瓣严重急性反流?心内瘘?心包瘘或瓣膜阻塞导致严重肺水肿或心源性休克;主动脉瓣或二尖瓣IE伴有严重的急性反流或瓣膜阻塞同时伴有持续性心衰或超声心动图示不良血流动力学表现(二尖瓣提前关闭或肺动脉高压)时?严重主动脉或二尖瓣急性反流但无心衰时可择期手术?
(2)难治性感染:难治性感染是手术的第二常见原因?持续感染(7~0d)?局部难治性感染(脓肿?假性动脉瘤?瘘管?较大赘生物),建议紧急手术;耐药菌感染可紧急或择期手术?(3)栓塞事件:栓塞事件是IE常见而危及生命的并发症,它与心内赘生物迁移有关?脑和脾是左路IE最常见的栓塞部位,脑卒中是最严重的并发症?约20%的IE栓塞可能呈隐性,脾或脑栓塞可通过腹部和脑部CT来诊断?肾功能衰竭或血流动力学障碍者慎行冠脉造影,因其与抗生素毒性叠加,加重肾损害?与栓塞有关的因素包括赘生物的大小与活动性?二尖瓣赘生物?抗生素治疗后赘生物大小变化?特殊微生物感染?曾有栓塞事件?多瓣膜IE及生物标志物?其中,赘生物的大小和活动性是新发栓塞事件最重要的独立预测因素?赘生物长度10mm栓寒风险明显增高?超声心动图在预测栓塞事件中起关键作用?及早选用适当抗生素是预防栓塞事件最佳方法,早期手术的确切作用目前尚存争议?赘生物10mm?并伴有一种以上的危险因素时,应及早手术?
6IE的其它并发症
20%~40%IE患者可发生神经系统栓塞事件,如脑卒中?出血性脑卒中?短暂性脑缺血发作?隐性脑栓塞?症状或无症状性感染性动脉瘤?脑脓肿?脑膜炎?中毒性脑病等?金黄色葡萄球菌引起的神经系统并发症更常见,死亡率高?及早诊断及恰当治疗很重要?此外,感染性动脉瘤?急性肾功能衰竭?风湿热?脾脓肿?心肌心包炎也较常见?
7出院后的结果和长期预后
(1)复发:IE的复发率2.7%~22.5%?一项5年随访研究显示,非IVDAs复发率为1.3%/(人·年)?复发分为复发和再燃,分子技术及第二次患IE时间有助于区别两者?同种病原微生物感染间隔6月者多为复发,否则为再燃?故从心内膜分离出的菌类应保留至少1年?复发常见的原因有初始疗程不够?抗生素选择欠佳?持续局部感染?前者应适当延长治疗时间至4~6周?再燃在IVDAs(初次感染后1年内)?PVE?长期透析及有多种IE危险因素者更常见,且病人死亡风险较高,常需瓣膜置换?
(2)心衰:由于瓣膜损坏,感染治愈后仍可发生进行性心衰?传统指南要求,在抗感染稳定后,即可实施手术?近年,随着感染期手术率增加,心衰发生率也开始减少?
(3)长期生存率:IE的10年生存率60%~90%,尚无更长随访信息?
附录：修正的DUKE标准
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