Author:KennethLMcClain,MD,PhDSectionEditor:PeterNewburger,MD
Editor:AlanGRosmarin,MD
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翻译:陈晓娟,副主任医师
???ContributorDisclosures
引言
??朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)是一种罕见的组织细胞疾病，最常见的特征为单发性或多发性溶骨性骨病变，活检显示为细胞核形似豆状的组织细胞浸润。这些组织细胞可与淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞一同浸润几乎所有器官，最显著的部位是皮肤、淋巴结、肺、胸腺、肝脏、脾脏、骨髓或中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)，但心脏和肾脏例外。
??LCH命名由来是此类病态细胞的形态及免疫表型类似于朗格汉斯细胞(Langerhanscell,LC)，LC是皮肤和黏膜中特化的树突状细胞。然而，LCH起源于骨髓的髓样前体细胞，并不起源于皮肤的LC。
??目前，“LCH”仍然是首选的名称；已经废弃的曾用名包括组织细胞增生症-X、勒-雪病、韩-薛-柯病以及弥漫性网状内皮组织增殖。术语“嗜酸性肉芽肿”有时用于描述个别病变的病理，特别是孤立性骨溶解病变。
??本专题将总结LCH的流行病学、临床表现、病理特征、诊断和鉴别诊断。LCH的治疗以及累及肺或骨的孤立性LCH的具体讨论参见其他专题。
术语
?“组织细胞(histiocyte)”这一陈旧术语是指组织中固有的大型白细胞，包括LC、单核/巨噬细胞以及皮肤/间质树突状细胞[1]。?
??WHO造血系统肿瘤及淋巴肿瘤分类将这些细胞疾病分为以下3类[2]：
●树突状细胞疾病–这组疾病包括LCH、继发性树突状细胞病变、幼年黄色肉芽肿(juvenilexanthogranuloma,JXG)、树突状细胞表型的孤立性组织细胞瘤，以及Erdheim-Chester病(Erdheim-Chesterdisease,ECD)。如上所述，LCH中的病态细胞类似于皮肤中的LC，但并不真正来源于皮肤相关细胞。(参见“Erdheim-Chester病”和“幼年黄色肉芽肿”)
●巨噬细胞相关疾病–这组疾病包括原发性和继发性噬血细胞综合征、窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病[窦组织细胞增生症(Rosai-Dorfmandisease,RDD)]，以及巨噬细胞表型的孤立性组织细胞瘤。(参见“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的治疗和预后”和“儿童周围淋巴结肿大：病因”，关于‘窦组织细胞增生症(Rosai-Dorfman病)’一节)
●恶性组织细胞病–这组疾病包括单核细胞相关白血病(例如急性单核细胞白血病和急性粒单核细胞白血病)、髓外单核细胞肿瘤，以及树突状细胞或巨噬细胞相关组织细胞肉瘤。(参见“急性髓系白血病的临床表现、病理特征和诊断”和“组织细胞肉瘤”)
组织细胞学会做出了进一步且更可取的分类，将这些疾病分为以下5类[3]：
●“L”(朗格汉斯)类–该类别包含LCH、未定类细胞组织细胞增生症、ECD、LCH/ECD混合型，以及皮肤外JXG。(参见“Erdheim-Chester病”和“幼年黄色肉芽肿”)
●“C”(皮肤和黏膜皮肤)类–该类别包含局限于皮肤和/或黏膜表面、不符合LCH诊断标准的一系列广泛疾病，例如JXG、成人黄色肉芽肿和皮肤RDD。(参见“幼年黄色肉芽肿”)?
●“R”(RDD)类–该类别包含RDD，以及不符合LCH诊断标准的一系列非皮肤组织细胞增生症。(参见“儿童周围淋巴结肿大：病因”，关于‘窦组织细胞增生症(Rosai-Dorfman病)’一节)?
●“M”(恶性组织细胞增生症)类–该类别包含累及皮肤、淋巴结、消化系统、CNS和其他部位的原发性恶性组织细胞增生症，还包含继发于其他疾病(例如滤泡淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)的恶性组织细胞增生症。
●“H”(噬血细胞性淋巴组织细胞增生症)类–该类别包含由孟德尔遗传病引起的原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)和巨噬细胞活化综合征，还包含与感染、恶性肿瘤、风湿病、医源性免疫抑制/激活或其他疾病相关的继发性HLH。(参见“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床特征和诊断”)
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流行病学
??LCH是一种罕见的组织细胞疾病，其真实发病率尚不明确。已发布的大型研究通常来源于转诊中心，该病在一般人群中很可能诊断不足。所有年龄组均有LCH的诊断，但其最常见于1-3岁的儿童。儿童LCH的发病率似乎为3-5例/万人，这与儿童霍奇金淋巴瘤发病率相近，成人LCH的发病率为1-2例/万人[4,5]。?
一部分病例系列研究报道该病更多见于男性[5-10]。北欧血统白种人的发病率似乎高于黑种人[2]。美国一项流行病学研究发现，父母暴露于溶剂以及围产期感染均与该病有关，但病毒性流行病后LCH的发病率并未增加[11]。肺LCH是一种发生于成人的罕见疾病，几乎普遍与吸烟有关，而肺外LCH似乎与吸烟没有任何关系。
??LCH的遗传学尚未充分明确。尚无证据表明LCH患者的亲属发生LCH的风险增加。虽然在推定的同卵双胞胎中报道了少数发病年龄较小且器官受累情况相似的病例，但双胞胎或单胎同胞同时患病的情况极其罕见[12]。一份报告中记录了一个伊朗家庭中的3例皮肤和骨受累病例[13]。另一项研究发现甲状腺疾病家族史与LCH有关，但这一发现的意义还不明确[14]。已在伴有其他组织细胞疾病(例如ECD和RDD)的患者中发现了LCH，但这种情况较为罕见[15,16]。?
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发病机制
???基因表达阵列数据发现病态LC明显不同于皮肤朗格汉斯细胞，而是属于髓样树突状细胞[17]。随后又发现，在LCH患者的CD34+干细胞和较成熟的髓样树突状细胞中，可检出携带BRAF?VE突变的病态LC，从而证实LCH是一种克隆性髓样恶变[18]。LCH小鼠模型显示髓样树突状细胞中BRAF?VE突变强制表达，证实了上述观察结果。后续研究针对LCH及相关组织细胞疾病ECD，追踪了LCH患者的树突状细胞亚群、成熟单核细胞、定向髓系前体细胞和CD34+细胞上的BRAF?VE突变[19,20]。?
??在大多数LCH患者中检出了激活MAPK信号通路的体细胞突变[18,21-27]。此类研究例如：
●从石蜡包埋活检标本中提取DNA，利用质谱法分析多种癌症相关基因突变[21]。61例LCH患者中有35例(57%)存在致癌性BRAFVE突变。值得注意的是，所有患者(BRAF突变或未突变)下游区BRAF靶点丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MEK)和细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)均被磷酸化，表明无论BRAF突变状态如何，都存在共同的信号传导通路激活机制。在40%的成人肺LCH标本检查中，也发现了BRAFVE突变。?
●一项研究纳入了例LCH儿童的份活检样本，发现63%的患儿存在BRAF?VE突变[28]。在年龄、性别、临床状态风险高/低或病变数量方面，野生型与突变型BRAF患儿的差异无统计学意义。在所有高危LCH患儿中都检出了循环中BRAF?VE突变细胞，若低危患者存在此类细胞，则预示复发几率为70%。
●另一项研究发现，例患者中有例(55%)存在BRAF?VE突变，存在该突变与临床表现较严重有关[29]。BRAF?VE突变见于大多数有危险器官受累的多系统疾病患者(88%)，以及无危险器官受累的多系统疾病患者(69%)，但较少见于低风险的单系统疾病患者(42%)。存在垂体疾病和神经退行性疾病的患者中有约3/4存在该突变。BRAF?VE突变患者更可能抵抗长春碱和泼尼松的初始治疗，再激活率也可能更高。
●全基因组测序发现，在21例野生型BRAF的LCH肿瘤患者中，有7例存在MAP2K1基因(编码MEK1蛋白)突变[23]。该突变最终引起ERK通路的磷酸化和激活。
??还需要进一步研究来明确LCH的发病机制。尚不明确成人肺LCH和儿童LCH的发病机制有无不同。研究表明，成人肺部病变中的LC是表达高水平辅助分子B7-1和B7-2的成熟树突状细胞，这与其他肺病中所见的LC不同[30]。
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临床表现
??概述?—根据受累部位和范围的不同，LCH患者的临床表现也不同。约55%的患者疾病局限于单个器官系统(例如骨)，而其余患者则表现为多系统疾病[31]。例如，一项回顾性分析纳入了例在多项前瞻性试验中登记的LCH患者，报道了患者在诊断时以下部位的受累情况(按发生率从高到低排列)[31]：
●骨–77%
●皮肤–39%
●淋巴结–19%
●肝脏–16%
●脾脏–13%
●口腔黏膜–13%
●肺–10%
●CNS–6%
??疾病累及的区域和范围至少在一定程度上因患者年龄而异。急性播散性多系统疾病最常见于3岁以下儿童，而累及单个器官的较慢性疾病则更常见于年长儿童和成人。根据已发布的研究，成人的主诉症状按发生率由高到低依次为：皮疹、呼吸困难或呼吸过速、烦渴和多尿、骨痛、淋巴结肿大、体重减轻、发热、牙龈肥大、共济失调和记忆问题[5-10]。一般来说，根据病变累及范围可将患者分为两组：
●单系统LCH–患者可为任意年龄，通常没有全身性症状(如体重减轻或发热)。可发现以下器官/系统之一存在单灶性或多灶性受累：骨、皮肤、淋巴结(另一处LCH病变的引流淋巴结除外)、肺、CNS或其他较少见的部位(例如甲状腺和胸腺)。
●多系统LCH–两个及以上器官/系统受累，不论是否有“危险器官”受累。危险器官包括：造血系统、肝脏和/或脾脏，危险器官受累提示预后较差。尽管曾认为肺属于“危险器官”，但新的研究表明其对预后的影响较小[32,33]。相比之下，“有CNS风险”的区域包括蝶骨、眶骨、筛骨或颞骨，这些区域受累表明CNS受累的风险增加[31]。
疾病进展速度不一，从出现首个症状到被诊断之间的时间可能相当漫长。许多成人经过了1-4年才得到正确诊断，还有一些患者的症状已持续5-20年。在这种情况下，尿崩症(diabetesinsipidus,DI)常是初始症状，有时始于儿童期，并且直到病程后期出现其他症状时才发现是由LCH引起的。
??溶骨性病变?—?大多数LCH患者存在骨受累。尽管一些病变没有症状，患者也可能主诉局部区域骨痛；检查常见突起、质软的压痛点。放射影像学检查通常显示溶骨性“穿凿样”外观，有时伴有软组织肿块(影像1)。
???LCH可以累及任何骨骼，最常受累部位随患者年龄的不同而异。儿童最常受累的部位是颅骨(40%)、股骨、肋骨、椎骨和肱骨[34]。指/趾受累仅见于病变弥漫程度最严重的病例。相比之下，一项研究显示在成人中骨受累的主要部位为颌骨(30%)、颅骨(21%)、椎骨(13%)、骨盆(13%)、四肢骨(17%)和肋骨(6%)[5]。某些特定骨受累会影响邻近器官系统，包括：
●儿童脊柱病变最常位于颈椎，并常伴有其他骨病变[35]。尽管一些患者可能出现扁平椎(对称性椎骨扁平)，但其他患者在治疗后能够维持椎骨稳定性，脊柱畸形罕见。一项针对成人脊柱LCH的病例系列研究显示，30例患者中有21例发生神经系统缺陷[36]。在成人患者，相对于扁平椎，不对称性塌陷更常见。在33处椎骨病变中，21处发生在颈椎，7处发生在胸椎，5处发生在腰椎。?
●常见颅盖、颅底、颌面骨和下丘脑-垂体轴受累。引起的主诉包括头皮和/或面部肿胀、癫痫发作、听力损失、复发性中耳炎、牙龈出血、眼球突出、尿崩症和颅神经麻痹[37]。颌部疼痛和牙齿松动可能是主诉症状。尽管一些部位的骨病变可能无症状，但口腔中的骨病变由于牙缺失和复发率较高，所以尤其令人烦扰。颌骨后部比前部更常受累[38]。
??一些颅骨病变不仅为溶骨性，还可能伴有侵犯硬脑膜的肿块。伴颅内肿瘤扩大的面骨或颅前/中窝(例如颞骨、蝶骨、筛骨和颧骨)病变也属于“CNS风险”组。伴有这些病变的患者发生尿崩症的风险增至3倍，发生其他CNS疾病的风险也增加。(参见下文‘尿崩症和其他内分泌病’和‘中枢神经系统’)
???皮肤和口腔黏膜?—?皮肤受累见于约40%的患者[31]。最常见的皮肤表现包括褐色至淡紫色丘疹(被称为先天性自愈性网状组织细胞增生症)，以及类似于假丝酵母菌感染的湿疹性皮疹。其他皮肤病变可能呈脓疱性、紫癜性、瘀点性、水疱性或丘疹性结节性[39]。
●褐色至淡紫色丘疹–婴儿可能表现为身体任何部位表面的褐色至淡紫色丘疹(先天性自愈性网状组织细胞增生症，即Hashimoto-Pritzker病)(图片1)[40,41]。若该表现为孤立性病变，则为良性，不经治疗即可在患儿1岁前消失。然而，看似孤立性皮肤受累的新生儿需要接受全面评估，以确认没有其他部位受累，还需针对随后的危险器官受累开展密切随访。(参见“新生儿和婴儿皮肤结节”，关于‘先天性自愈性网状组织细胞增生症’一节)
??一项病例系列研究表明了全面评估的重要性，该研究纳入了19例皮肤受累的LCH新生儿，其中12例患儿还存在多系统疾病，这12例中有7例(58%)有危险器官(即肝脏、脾脏、肺或骨髓)受累[42]。另一篇报告针对国际组织细胞学会数据库例患者中的61例新生儿病例，发现其中36例(59%)患儿存在多系统疾病，25例(42%)患儿存在危险器官受累[43]。另一项研究显示，在就诊时有孤立性皮肤LCH的新生儿中，40%的患儿进展为多系统受累[44]。?
??需要重点指出的是，后来一项研究表明在因“单纯皮肤”LCH而转诊的患者中，实施全面分期操作后发现，40%的患者存在多系统疾病[45]。真正为单纯皮肤LCH的儿童通常小于1岁，而多系统LCH的患者大于18月龄。单纯皮肤LCH患者的无进展生存率(progressionfree-survival,PFS)为89%，而多系统LCH患者的PFS仅为23%。
●湿疹性皮疹–儿童和成人的LCH可表现为腹股沟、腹部、背部或胸部的红色丘疹，类似于弥漫性假丝酵母菌性尿布疹(图片2A-B)。病损直径为1-10mm不等。头皮脂溢性病变可能被误认为是婴儿长时间存在“乳痂”，或误认为是较年长个体发生的重度脂溢性皮炎。耳后、头皮、生殖器或肛周区域的溃疡性病变尤其棘手，因为常被误诊为细菌性或真菌性病变。(参见“头皮疾病的概述”，关于‘脂溢性皮炎’一节和“尿布皮炎”)
●口腔病变–LCH最常见的口腔表现是口腔内肿块、牙龈炎、黏膜溃疡和牙齿松动[38,46]。骨或软组织病变可引起疼痛和占位效应。一些LCH婴儿表现为异常早的牙萌出。
??淋巴结和骨髓?—?约20%的患者有淋巴结肿大[31]。颈部淋巴结最常受累。体格检查显示，受累淋巴结通常质软并相互缠连。增大的胸腺或纵隔淋巴结节类似于淋巴瘤或感染，并且可能因气道压迫而引起哮喘样症状。因此，对于这些表现必须进行活检和培养以及组织学检查。
??LCH患者骨髓受累发病率的数据较少，但一项研究发现其发病率为34%[47]。大多数骨髓受累患者是伴有肝脏、脾脏、淋巴结和皮肤等弥漫性疾病的幼儿。一种由来已久的假设是，仅当存在显著的血小板减少、贫血或中性粒细胞减少时，才会在骨髓中发现LCH[48]。然而，对抗CD1a骨髓标本染色分析表明，在多灶性骨病且血细胞计数正常的患者中，以及在单个部位受累的低危患者中，均存在LC组织细胞[47]。同样，骨髓中BRAF-VE突变分析表明，组织学正常的标本中存在突变细胞[18]。
??一项回顾性研究纳入了未满2岁、累及≥2个“危险器官”(即造血系统、肝脏、脾脏，还可能包括肺)的LCH患者，结果显示伴血小板减少的贫血以及低白蛋白血症预示着结局较差[49]。与单纯性贫血患者相比，贫血合并血小板减少的患者5年生存率更低(19%vs87%)。同样，与白蛋白水平正常的患者相比，白蛋白水平较低的患者5年生存率显著更低(16%vs65%)。
??肝脏和脾脏?—?肝脏和脾脏均为“危险器官”，若受累则提示预后较差。肝脏受累包括肿瘤样/囊性病变或整个肝脏肿大，可伴有肝酶升高、肝功能障碍(导致低白蛋白血症伴腹水)、高胆红素血症和/或凝血因子缺乏[49-53]。硬化性胆管炎是一种尤其严重的LCH并发症，特征为碱性磷酸酶、转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平升高；即使LCH的其他表现对治疗有反应，硬化性胆管炎仍可能呈进行性，可能最终需要肝移植。?
??可以通过腹部超声、CT或MRI评估肝脾肿大患者的肝脏和/或脾脏受累情况。肝脏受累表现包括：超声显示沿胆道的低回声，以及MRI显示沿门静脉和汇管区的低T1或高T2信号[54,55]。
??巨脾可能因脾功能亢进而导致血细胞减少，还可能导致呼吸功能损害。?
??肺?—?约10%的病例有肺受累[31]。儿童肺部受累比成人少见，对于成人来说，吸烟是关键的致病因素(图1)[56]。尽管曾认为肺属于“危险器官”，但新的研究表明其对预后的影响较小[32,33]。肺部受累患者可能在自发性气胸后就诊，或者因干咳、呼吸困难、胸痛或全身症状(尤其是发热或体重减轻)就诊。15%-25%的患者存在复发性自发性气胸。接近20%的肺部受累成人患者没有症状。(参见“肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症”和“郎格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗”，关于‘风险分层’一节)
??肺功能检查结果可能正常，也可能显示肺容量和肺弥散量下降。少数患者可出现气流受限和过度充气，通常见于较晚期囊性病变患者。(参见“肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症”，关于‘肺功能测定’一节)
高分辨率CT检查是最敏感的诊断性检查，可以发现LCH特征性的囊肿和结节。较年轻的吸烟者行胸部高分辨率CT检查，可发现以肺中部至上部为主的多发性囊肿与结节，以及间质增厚，该表现极具LCH的特征，可据此做出诊断(影像2A-C)。(参见“肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症”，关于‘影像学’一节)?
??如果不能通过放射影像学表现诊断，联合经支气管肺活检和支气管肺泡灌洗(bronchoalveolarlavage,BAL)显示CD1a阳性细胞数量增加，则高度提示肺LCH，尤其是超过5%的BAL细胞为CD1a阳性时。(参见“肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症”，关于‘肺活检’一节)
??中枢神经系统?—?诊断时约有6%的LCH患者存在CNS受累[31]。然而，CNS受累风险随骨受累部位的不同而异。面骨或颅前/中窝的骨病变是“CNS风险”病变，此时CNS受累率接近25%。CNS受累的症状随病灶部位不同而异。最常见的表现是尿崩症和神经退行性症状(共济失调及认知功能障碍)。患者还可能因眼眶区域的软组织肿块而发生眼球突出。
●尿崩症通常表现为烦渴和多尿，可继发于垂体后叶浸润。(参见下文‘尿崩症和其他内分泌病’)
●神经退行性变的特征为MRI显示小脑齿状核或基底节出现双侧对称性病变(影像3)[57,58]。受累患者可能存在共济失调以及行为和认知功能障碍等严重问题，这些问题可能无法逆转，在最初诊断LCH后10年内可能不会有临床表现[57,59-63]。下丘脑-垂体受累患者最终发生神经退行性变和神经心理缺陷的风险较高[64]。(参见上文‘溶骨性病变’)
●约1%的LCH患者脑实质或脉络丛中存在肿块病变或肉芽肿，脉络丛肿块或肉芽肿会阻碍脑脊液流动[57,58]。(参见“实体瘤柔脑膜转移的临床特征和诊断”和“成人颅内压升高的评估与处理”和“儿童颅内压增高的临床表现和诊断”)
观察CNS受累的首选成像方法是MRI。MRI表现包括(影像4)：
●脑桥、基底节和小脑白质强化，以及肿块病变或脑膜强化[65]。?
●一篇纳入例LCH患者的报告发现，29%的患者有脑膜病变，6%的患者有脉络丛受累[63]。超过50%的患者存在鼻旁窦或乳突病变，而对照组则为20%；70%的患者存在Virchow-Robin间隙(周围血管间隙)增强，而对照组则为27%。据推测，后面这些表现提示“CNS风险”区域的病态细胞进入脑部的模式。
??另一项研究显示，LCH患者的松果体比对照组患者更大，并且通常存在囊性改变[66]。然而，LCH患者无论是否存在这些改变，其褪黑激素水平的差异无统计学意义，因此这些发现的意义尚不明确。
???尿崩症和其他内分泌病?—?尿崩症是LCH最常见的内分泌异常，通常表现为多尿、夜尿和/或烦渴。LCH的其他内分泌表现包括：性腺功能减退症、生长障碍、糖代谢异常(例如糖耐量受损和糖尿病)以及甲状腺肿大[67,68]。(参见“多尿和尿崩症的诊断”和“中枢性尿崩症的临床表现和病因”，关于‘浸润性疾病’一节)
尿崩症可能在LCH诊断前(4%)、诊断时(18%)或诊断后得以识别[59,69]。如果LCH患者仅接受6个月的长春碱和泼尼松治疗，约1/4的患者会在LCH诊断后10年内被诊断出垂体受累[68]。如果患者采用该方案治疗1年，尿崩症的发病率为12%[70]。尿崩症发生于LCH初始诊断后平均1年，生长激素缺乏症发生于尿崩症诊断后5年。
??对于看似“单纯性”尿崩症的患者，鉴别诊断必须考虑到LCH，还应仔细观察此类患者后来是否出现其他LCH症状。两项研究发现，15%的“单纯性”尿崩症患者存在LCH[8,68]。在最初表现为尿崩症的LCH患者中，大约半数患者在尿崩症诊断的1年内确诊为LCH，超过80%的患者在2年内确诊为LCH[59,69]，但一些患者可能在尿崩症诊断后多年才确诊为LCH。
??一项梅奥诊所的病例系列研究纳入了表现为“单纯性”尿崩症的LCH儿童及成人，44例尿崩症患者中有42例存在其他器官系统受累：骨(68%)、皮肤(57%)、肺(39%)和淋巴结(18%)[7]。
??表现为尿崩症的患者可能出现其他垂体激素缺乏。两项病例系列研究纳入了首发表现为尿崩症的患者，发现80%的患者在5年内出现另一种垂体激素缺乏[8,69]。另一项病例系列研究显示，28%的尿崩症患者到诊断为LCH时存在垂体前叶功能缺陷，半数患者在尿崩症诊断后1年内存在垂体前叶激素异常[59]。(参见“垂体功能减退的临床表现”)?
??一项研究纳入了数项大型LCH试验中登记的名儿童，识别出了发生尿崩症的危险因素[31]。与只有单系统受累的患者相比，诊断时存在多系统疾病和颅面部受累(特别是耳、眼及口区)的患者在病程中发生尿崩症的风险显著增加(RR4.6)。当疾病持续活动较长时间或再次活动时，这种风险增加。此类人群在诊断后15年时发生尿崩症的风险为20%。
??MRI显示LCH的CNS受累典型表现为垂体后叶亮点缺失[71,72]，但该表现没有诊断意义。超过70%的尿崩症患者垂体柄增厚，24%的患者在5年后仍为增厚状态[73,74]。可对增大的垂体实施活检以便确诊，但应避免摘除全部垂体，否则会造成完全性垂体功能障碍引起难以处理的问题。
??即便针对LCH采取治疗，垂体前叶激素缺乏仍可无限期持续存在[64]。
??胃肠系统?—?LCH中胃肠受累并不常见。约2%的患者表现为腹泻或吸收不良[75]。由于LCH病变间歇性累及胃肠道，所以很难诊断胃肠受累。需要仔细进行内镜检查及活检。一项病例报告和文献回顾性研究探讨了LCH胃肠受累，发现91%的患者由内镜检查而诊断为LCH[76]。在这些患者中，86%的患者LCH发生在十二指肠，64%发生在直肠、乙状结肠或结肠。(参见“嗜酸性粒细胞性胃肠炎”，关于‘诊断’一节和“消化性溃疡病：临床表现与诊断”，关于‘诊断’一节)
??已报道10例成人LCH胃肠受累患者[77]，其中半数患者无症状，平均年龄为58岁，75%为女性。多数成人结直肠存在较小的孤立性黏膜内息肉。
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病理学特征
??受累组织活检通常显示伴嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、小淋巴细胞和组织细胞(可形成多核巨细胞)的LC异质性聚集[2,78]。可能存在嗜酸性脓肿，表现为伴或不伴Charcot-Leyden结晶的中心性坏死。?
??从形态学来看，LC是较大的卵圆形单个核细胞，胞浆空泡很少，少有或没有吞噬物质，细胞质中等丰富、略呈嗜酸性(图片3)。细胞核具有显眼的细腻染色质，以及凹沟状、折叠状或锯齿状核轮廓的薄核膜，呈现“扭曲的毛巾”或“咖啡豆”样外观。核仁不明显。与皮肤LC不同的是，这些细胞并没有树枝状的细胞突。
??与皮肤LC相似的是，LCH中的细胞表达组织细胞标记物CD1a、S和CD(langerin蛋白)，并包含Birbeck颗粒(图片4)。Birbeck颗粒是细胞质内具有中心条纹的杆状细胞器，在电子显微镜下可见(图片5)。有时，其末端出现囊状扩张，使Birbeck颗粒呈现“网球拍”状外观。
??一项研究发现，8例LCH患者中有7例存在免疫检查点蛋白程序性死亡配体1(programmeddeathligand1,PD-L1)[79]。
??病理学表现可能因活检部位不同而异。骨和皮肤病变以及大脑、下丘脑和垂体内的肿块病变具有典型的CD1a反应性LC和CD8+T细胞[2,80]。小脑病灶主要含有CD8+T细胞，而不是表达CD1a的LC。可见明显的神经元破坏及轴突破坏伴脱髓鞘。肝脏活检可能显示无CD1a阳性细胞，但胆管周围有许多淋巴细胞聚集。
??其他一些不能诊断LCH但有时可见的病理学特征包括：骨髓标本的噬血现象，以及骨髓增生异常性改变[81,82]。LCH患者巨噬细胞激活可能归因于这些病变中的细胞因子过度表达[82]。(参见“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的治疗和预后”)
??细胞遗传学表现均无特征性或诊断性。尽管大部分病例经证实为克隆性，但这些检查尚未常规用于诊断。
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诊断和鉴别诊断
??LCH的诊断基于活检，需要结合临床情况来解读受累组织的病理学评估结果。通常优选溶骨性骨病变或皮肤病变进行活检。由于LCH骨病变经过单纯刮除或化疗即可完全/几乎完全恢复，外科医生不应实施广泛性切除。确诊孤立性垂体病变可能需要垂体活检，但垂体活检更具侵入性，而且取决于病变大小和神经外科医生的把握度。对于疑似存在垂体孤立性病变的患者，在外周血或脑脊液中检测到BRAF-VE突变支持该诊断，但该检测无法区分LCH与ECD[83]。合理做法是给予此类患者经验性治疗，并计划采用MRI监测病情反应。?
??虽然根据形态学标准可以识别LC，但必须通过下列途径予以证实：免疫组化染色CD1a和CD结果阳性，或电子显微镜检查发现Birbeck颗粒。鉴于时间和费用问题，较少使用电子显微镜识别Birbeck颗粒。?
??LCH是一种不常见但能累及多个器官系统的疾病，因此难以诊断。骨、淋巴结、胸腺、肝脏或脾脏中的LCH可与淋巴瘤、实体瘤或原发性CNS肿瘤(包括生殖细胞瘤和脑膜瘤)相混淆。皮肤受累可类似于血管炎、皮肤淋巴瘤或ECD的皮肤受累(见下文)。肺受累可以出现各种间质性肺疾病的临床表现。必须从组织学上和免疫表型上区分LCH与下列疾病：其他组织细胞和树突细胞疾病、转移性实体瘤或造血系统肿瘤，以及噬血细胞性淋巴组织细胞综合征和巨噬细胞活化综合征。?
●ECD–ECD是一种罕见的多系统组织细胞疾病，最常见于成人，可能与LCH相混淆。组织细胞浸润导致多器官系统出现黄色肉芽肿性浸润，可累及的器官系统例如皮肤、肺、骨、脑、面部、眼眶和眶后组织、垂体、腹膜后腔以及心血管系统。这些细胞可能非常类似于JXG中的细胞，因为这两种疾病极有可能来源于相同谱系的皮肤/间质树突细胞[1]。长骨疼痛和对称性骨硬化病变提示该诊断，组织活检显示非LC特征的组织细胞(例如CD1a和S-蛋白阴性)即可证实诊断。已有同时存在LCH与ECD(即混合型组织细胞增生症)的病例的记载[84]。(参见“Erdheim-Chester病”，关于‘诊断与鉴别诊断’一节)
●JXG–JXG是皮肤树突细胞表型组织细胞的良性增生性疾病。JXG属于非LC组织细胞增生症的宽泛类别，通常发生在儿童期早期。JXG发生于2岁前，表现为孤立性淡红色或微黄色皮肤丘疹或结节(图片6)，最常见于头、颈和上躯干。组织学特征为存在泡沫样细胞或Touton巨细胞。常为良性病程，在数年内自行消退。少见情况下，皮肤病变呈多发性(图片7)。皮肤外或全身性病变形式(脑、肺、肾脏、脾脏、肝脏、骨髓和眶后肿瘤)极其罕见，可引起相当严重的病况。(参见“幼年黄色肉芽肿”)
●多发性骨髓瘤–LCH中的溶骨性病变可与多发性骨髓瘤相混淆。通过活检所示组织学和免疫表型的结果，以及多发性骨髓瘤患者血清中存在单克隆蛋白，很容易区分两者。(参见“多发性骨髓瘤的临床特征、实验室表现及诊断”，关于‘诊断’一节)
●HLH–HLH及相关的巨噬细胞活化综合征是全身性疾病，表现为非肿瘤性组织细胞的组织浸润。与LCH不同的是，这些疾病可能表现为骨髓中明显的噬血细胞活性，特征为发热、脾肿大，以及一系列实验室检查结果和/或基础遗传学缺陷。(参见“噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床特征和诊断”)
●RDD(窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病)是一种巨噬细胞相关疾病，最常表现为累及淋巴结和其他器官的全身性病变[85-87]，也可在少数情况下局限于皮肤[88,89]。虽然RDD和HLH中的病态细胞均为巨噬细胞(CD14+、CD1a-、S+/-、CD68+)，但RDD在组织学上不同于其他组织细胞疾病，因为其巨噬细胞胞质内存在外观正常的淋巴细胞(伸入运动)，这与HLH的噬血现象不同[1]。(参见“儿童周围淋巴结肿大：病因”，关于‘窦组织细胞增生症(Rosai-Dorfman病)’一节)
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总结
●朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的组织细胞性疾病，可见于各个年龄段，但最常见于1-3岁儿童。(参见上文‘流行病学’)
●根据受累部位和范围的不同，LCH患者的临床表现也不同。在约一半患者中，该病局限于单个器官系统(例如骨)。急性播散性多系统疾病最常见于3岁以下的儿童，而累及单个器官的较惰性疾病则更常见于大龄儿童和成人。(参见上文‘概述’)
●多数患者存在骨受累，骨受累可发生在任何骨。尽管一些病变没有症状，但患者也可能主诉局部区域骨痛；检查常见突起、质软的压痛肿块。放射影像学检查通常显示溶骨性“穿凿样”外观，有时伴有软组织肿块(影像1)。(参见上文‘溶骨性病变’和“儿童及青少年骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(嗜酸性肉芽肿)”，关于‘影像学特点’一节)
●约40%的患者存在皮肤受累。最常见的皮肤表现为位于腋窝、腹股沟褶、生殖器或肛周区域的湿疹性皮疹(类似于假丝酵母菌感染)(图片2A)或溃疡性病变。远远更少见的一种表现是Hashimoto-Pritzker变异性皮疹，在婴儿中表现为褐色至淡紫色丘疹(图片1)。(参见上文‘皮肤和口腔黏膜’)
●约10%的患者存在肺受累。儿童肺部受累比成人更少见，对于成人来说，吸烟是关键病因。肺受累患者可能无症状，也可能在自发性气胸后就诊，还可能因干咳、呼吸困难、胸痛或全身症状就诊。高分辨率CT检查是最敏感的诊断性检查，可以显示LCH的特征性囊肿和结节(影像2B)。(参见上文‘肺’和“肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症”)
●中枢神经系统(CNS)受累的风险随骨受累部位的不同而异。面骨或颅前/中窝的骨病变是“CNS风险”病变，此时CNS受累率接近25%。CNS受累的最常见症状是尿崩症(DI)和神经退行性症状(共济失调及认知功能障碍)。MRI表现包括：垂体柄增厚，脑桥、基底核和小脑白质强化，肿块病变，以及脑膜强化。(参见上文‘中枢神经系统’)
●LCH的诊断基于结合临床情况解读受累组织的病理学评估结果。在可能的情况下，通常优选溶骨性病变或皮肤病变进行活检。虽然根据形态学标准可以怀疑为朗格汉斯细胞(LC)组织细胞，但必须通过下列途径予以证实：免疫组化染色CD1a(图片4)和CD结果阳性，或电子显微镜检查发现Birbeck颗粒(图片5)。(参见上文‘病理学特征’和‘诊断和鉴别诊断’)
●LCH是一种不常见但能累及多个器官系统的疾病，因此难以诊断。必须从组织学上和免疫表型上区分LCH与下列疾病：其他组织细胞和树突细胞疾病、转移性实体瘤或造血系统肿瘤，以及噬血细胞性淋巴组织细胞综合征和巨噬细胞活化综合征。(参见上文‘诊断和鉴别诊断’)
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致谢
我们沉痛悼念于年1月去世的LaurenceABoxer,MD。UpToDate公司感谢Dr.Boxer担任亚专科编辑对本专题做出的贡献。
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参考文献
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