引言—“曲霉菌病”是指由曲霉菌(Aspergillus)引起的变态反应、气道/肺部侵袭、皮肤感染或肺外播散等疾病，致病菌往往是烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)和土曲霉(A.terreus)。曲霉菌普遍存在于自然界，吸入感染性分生孢子是常见事件。组织侵袭不常见，往往见于治疗血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植(hematopoieticcelltransplantion,HCT)或实体器官移植相关的免疫抑制患者。
本文将总结侵袭性曲霉菌病的发病机制、流行病学、临床表现和鉴别诊断，具体来说是指移植和/或治疗血液系统恶性肿瘤后免疫功能受损者的侵袭性曲霉菌病。侵袭性曲霉菌病的诊断和治疗，以及曲霉菌引起的其他综合征，包括HIV感染者的侵袭性曲霉菌病，详见其他专题。(参见“Diagnosisofinvasiveaspergillosis”和“侵袭性曲霉菌病的治疗与预防”和“过敏性支气管肺曲霉病的临床表现与诊断”和“慢性肺曲霉菌病的临床表现和诊断”和“慢性肺曲霉菌病的治疗”)
发病机制—吸入的分生孢子会遇到常驻吞噬细胞构成的固有防御，此类细胞是气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞[1,2]。上皮细胞对清除分生孢子的作用尚不明确。目前了解相对较多的是巨噬细胞，其促成分生孢子的清除和继发炎症的产生。分生孢子萌发成菌丝后，关键细胞壁成分(例如β-D-葡聚糖)暴露，被巨噬细胞识别，然后巨噬细胞分泌炎症介质。这些介质导致中性粒细胞募集和细胞免疫激活，该过程对于杀灭潜在侵袭性微生物体(菌丝)以及决定免疫应答的程度和性质非常重要。因此，发病风险及类型是多种细胞功能共同作用的结果，这些功能会影响分生孢子清除、炎症产生及侵袭性微生物体杀灭等邻近事件[1]。
影响发病几率的微生物因素包括毒素、蛋白酶和次级代谢产物，这些因素对宿主局部肺部防御及全身防御产生多种效应，包括具有下列效应的细胞产物：
●抑制吞噬细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶活化，该活化过程是针对丝状真菌的宿主防御关键环节
●抑制巨噬细胞的吞噬和杀灭作用
●抑制功能性T细胞应答
侵袭性曲霉菌病的组织病理学特征为跨越组织平面的感染进展。感染标志是血管侵袭继而出现梗死及组织坏死。据推测，真菌细胞表面成分可与血管壁成分相结合，后者包括基膜、细胞外基质和细胞成分，致使受侵袭动脉远端结构发生缺血及梗死。
微生物流行病学
分类—过去，真菌学家通过表型特征将曲霉菌生物体鉴定至种水平；近来，分子学方法的应用扩大了菌种识别数量，加深了人们对曲霉菌致病性及其他特征的认识。
曲霉菌属分为多个亚属，每个亚属包含多个组和种。其中一些种无法通过表型分型区分[3]。由于分类方案复杂且缺乏常规分子分型，近来有人建议将分离株归类为“复合种”。
菌种流行情况—大多数侵袭性感染由烟曲霉复合种成员引起。一项报告分析了美国24家移植中心的例感染，其中67%由烟曲霉复合种成员引起，其次为黄曲霉(13%)、黑曲霉(A.niger；9%)和土曲霉(7%)。这与10年前的流行病学数据截然不同，那时绝大多数病例(90%)由烟曲霉引起[4]，这很可能反映了微生物流行病学的变化、基于医疗中心的差异和/或分型方法的变化。
危险因素—一些基础病况会损害机体对吸入曲霉菌的肺部及全身免疫应答，因此是发生侵袭性肺曲霉病的危险因素。
典型危险因素包括：
●重度和长期中性粒细胞减少
●使用大剂量糖皮质激素
●其他可致细胞免疫应答长期受损的药物或疾病，例如用于治疗自身免疫性疾病和用于预防器官排斥的免疫抑制治疗方案、AIDS等
侵袭性曲霉菌病最常见于大量气道暴露时(例如在施工场所[5])，或者宿主因某种情况而无法有效清除分生孢子时。过去，重度免疫抑制者发生侵袭性感染的风险最高，特别是异基因HCT受者、实体器官移植(尤其是肺、心-肺和肝移植)受者以及中性粒细胞长期减少者。一些遗传性免疫缺陷会增加肺曲霉菌病发生风险，例如慢性肉芽肿病[1]。
数据显示免疫抑制程度不太严重的ICU宿主也可发生侵袭性曲霉菌病，尤其是有基础慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)且使用糖皮质激素者[6,7]。免疫抑制的性质(免疫缺陷的程度、持续时间和类型)会影响曲霉菌病发病机制，因此该病具有一系列病变表现，主要累及气道(例如气管支气管炎)和/或肺部。
不同基础疾病患者特有的危险因素如下：
●在HCT受者中，干细胞移植后早期与晚期的风险不同。基础疾病、持续性中性粒细胞减少以及干细胞和预处理的类型会影响移植后早期风险。其他后期危险因素包括移植物抗宿主病(及相关治疗)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)感染和CMV病[8]。与风险有关的免疫学变量包括活性氧生成受损，以及NK细胞和T细胞的数量缺陷和性质缺陷[9-11]。
●在HCT供者、HCT和实体器官移植受者或血液系统恶性肿瘤患者中，多种基因多态性与侵袭性曲霉菌病的发生风险增加有关。例如固有免疫应答相关基因的多态性，包括Toll样受体4基因[12]、IL-1β和β-防御素1[13]、可溶性模式识别受体长穿透素3(pentraxin3,PTX3)[14,15]、dectin-1[16,17]及其他[10]。
●在伴囊性纤维化的肺移植受者中，气道定植是移植后发生曲霉菌病的危险因素[18,19]。(参见“肺移植后真菌感染”，关于‘危险因素’一节)
●在肝移植受者中，程度加深的免疫抑制、血液透析和CMV感染是危险因素[20,21]。
●在肾移植受者中，早发感染(移植后≤3个月)的危险因素包括白细胞减少以及移植前血液透析持续时间较长[22]。供者CMV血清阳性是迟发感染(移植后超过3个月)的危险因素。
临床特征—侵袭性曲霉菌病最常发生于吸入分生孢子后的肺部或鼻窦，但有时可从胃肠道传播而来，或由直接侵染皮肤引起。
肺曲霉病—侵袭性曲霉菌病最常累及肺部(图片1)。
患者表现出多种症状和体征：发热、胸痛、呼吸急促、咳嗽和/或咯血。中性粒细胞减少的肺曲霉菌病患者存在典型三联征：发热、胸膜炎性胸痛和咯血。但若有该病危险因素者未见这种三联征，也不应排除考虑该诊断，因为中性粒细胞减少的患者常有发热而无局部肺部症状。此类患者行肺部影像学检查常见肺结节和/或浸润。
影像学检查—胸片对检测最早期肺曲霉菌病不敏感，但CT常可检出局灶性病变(影像1)。
影像学表现异常的类型取决于宿主及疾病类型：支气管肺炎、血管侵袭性曲霉菌病、气管支气管炎或慢性坏死性曲霉菌病。
肺曲霉菌病通常表现为单个或多个结节(伴或不伴空洞)、斑片状或节段性实变，或者支气管周围浸润(伴或不伴树芽征)。一项较大型回顾性研究显示，小结节(1cm)最常见(20/46，43%)，其次为实变(12/46，26%)、大结节(肿块，10/46，21%)和支气管周围浸润(4/46，9%)[23]。另一项大型研究纳入了有和无中性粒细胞减少的患者，结果发现很少存在更特异性征象(结节和空洞)，而更常存在影像学查见的实变、毛玻璃样浸润和胸腔积液[24]。
如同临床表现那样，该病影像学表现也各异，主要取决于宿主。中性粒细胞减少患者肺曲霉菌病影像学进展相关研究最为深入，其初始影像学表现通常包括结节伴周围毛玻璃样浸润(晕轮征)，这表明出血进入了真菌周围区域(影像1)[25]。这些结节通常会增大，即使采取适当治疗也如此，最终可能形成空洞，出现空气新月征[26,27]。
但一项研究表明，中性粒细胞减少患者更常表现为节段区域实变，而不是典型的结节进展为空洞(影像2)[24]。一项纳入一个实体器官移植受者队列的研究报告了类似结果：大部分患者CT扫描结果为“肺炎”(局灶浸润，39%)或“肺结节”(21%)[28]。一个由例儿童组成的队列中，最常见的影像学表现是结节(35%)；少数儿童发展成空洞性疾病(2%)[29]。
CT肺血管造影可以检出血管侵袭，故可能有助于区分侵袭性霉菌感染与其他原因所致肺浸润[30,31]。但评估这种方法的研究规模较小，而且没有评估多种不同基础疾病的患者。此外，尚未充分评估静脉用造影剂相关的肾毒性风险。还需开展更大型研究确定CT肺血管造影对诊断侵袭性曲霉菌病的作用。
气管支气管炎—据报道，曲霉菌性气管支气管炎最常见于肺移植受者，但也见于其他类型宿主，例如其他实体器官移植受者、血液系统恶性肿瘤患者和HIV感染者[32]。(参见“肺移植后真菌感染”，关于‘气管支气管曲霉菌病’一节)
患者通常表现为明显呼吸困难、咳嗽和哮鸣，偶尔咳出管腔内黏液栓。胸部影像学检查结果可能正常，也可能显示气道增厚、斑片状浸润影、实变或小叶中心结节。
已报道不同类型的曲霉菌性气管支气管炎：
●阻塞性支气管曲霉菌病，患者气道内可见充满曲霉菌菌丝的厚黏液栓，几乎没有黏膜炎症或侵袭
●溃疡性气管支气管炎，患者气管支气管黏膜和/或软骨可见真菌菌丝的局灶性侵袭
●假膜性气管支气管炎，特征为气管支气管树广泛炎症和侵袭，伴由坏死碎屑和曲霉菌菌丝构成的假膜覆于黏膜上
肺移植受者也可能发生支气管残端曲霉菌病。这种并发症由缝合材料感染引起，使用尼龙单丝(而非丝线)可以降低其发生率。患者主诉咳嗽，可能咯血。
气管支气管疾病也可见于其他宿主，包括血液系统恶性肿瘤患者、HCT患者[33]和COPD患者。
慢性坏死性和慢性空洞性肺曲霉菌病—存在基础慢性肺疾病的患者可能发生惰性肺曲霉菌病，特征为出现空洞或浸润，但组织病理学不一定查见菌丝侵袭组织。据推测，这种感染缓慢进展的特点与宿主免疫应答有关，其足以抑制但无法完全清除曲霉菌。常见表现为咳嗽、体重减轻、乏力和胸痛，胸片显示病变进展缓慢，CT可更好地确定这一点。但慢性侵袭性曲霉菌病通常合并肺病，因此影像学检查结果可能更难解读。(参见“慢性肺曲霉菌病的临床表现和诊断”)
播散性感染—存在血管侵袭性病变时，曲霉菌某些种可以播散到呼吸道之外的多个不同器官，包括皮肤、脑、眼、肝和肾。播散性感染的预后很差。(参见“侵袭性曲霉菌病的治疗与预防”，关于‘预后因素’一节)
鼻-鼻窦炎—在鼻旁窦，曲霉菌病的表现形式与毛霉菌病相同。但鼻脑曲霉菌病通常见于中性粒细胞减少的血液系统恶性肿瘤患者，而毛霉菌病最常见于糖尿病或血液系统恶性肿瘤患者。(参见“真菌性鼻-鼻窦炎”)
由于中性粒细胞减少，感染的炎症反应可能较轻，而且检查表现可能十分细微。尽管如此，主诉症状仍常包括鼻充血、发热以及面部和眼周疼痛。如果眼眶受累，症状可能还包括视物模糊、眼球突出和结膜水肿。感染还可局部扩散进入脉管系统和脑部，导致海绵窦血栓形成和多种中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)表现。
CT表现可能十分细微，包括局灶性软组织病变、轻微局灶性骨侵蚀和局灶性低密度区，MRI也可能查见软组织病变及鼻窦内衬局灶性强化[34]。
确诊需要活检，有时需要多次活检[34]。(参见“Diagnosisofinvasiveaspergillosis”,sectionon‘Culture’和“真菌性鼻-鼻窦炎”，关于‘诊断’一节)
中枢神经系统感染—CNS曲霉菌病可见于播散性感染情况下，还可能来源于鼻旁窦感染的局部蔓延。曲霉菌某些种感染累及CNS时，患者可能出现癫痫发作或神经系统定位体征[1]。一些病例会出现感染性动脉瘤，其可能破裂，导致出血性脑血管意外、蛛网膜下腔出血和/或积脓形成[35]。
一项研究发现CNS曲霉菌病相关的CT和/或MRI表现有3种模式：[36]
●与脑脓肿一致的环形增强病灶(影像3)
●大脑皮层和皮层下梗死，伴或不伴并发的血肿(影像4)
●鼻旁窦黏膜增厚伴继发性颅内硬脑膜强化，与病变从鼻旁窦直接蔓延的表现一致(影像5)
CNS感染的预后很差。(参见“侵袭性曲霉菌病的治疗与预防”，关于‘预后因素’一节)
眼内炎—曲霉菌性眼内炎可能是播散性曲霉菌病的起病特征，眼深部结构受累不仅仅源于血行播散。其他患者的感染来源是创伤后角膜感染或直接侵染[37]。患者表现为眼痛和视力改变[38]。
进行性感染的特征为眼睛多个部分受破坏。结局通常不佳，患眼有用视力丧失，有时需行剜除术。(参见“霉菌性眼内炎的治疗”，关于‘引言’一节)
心内膜炎—曲霉菌某些种可致真菌性心内膜炎，常见程度仅次于假丝酵母菌(Candida)某些种[39]。这种感染主要见于植入人工心脏瓣膜的患者。由于真菌污染手术部位，许多患者在手术时就会感染。患者可在术后任何时间发病。(参见“人工机械瓣血栓或梗阻的诊断”)
其他可能发生曲霉菌性心内膜炎风险的患者包括：留置中心静脉导管的患者，以及静脉注射毒品者。
患者通常表现为发热和栓塞现象。即使采用真菌分离系统，血培养也很少为阳性。显微镜下检查栓子可见提示曲霉菌病的典型菌丝，但微生物学确诊取决于微生物培养结果。(参见“Diagnosisofinvasiveaspergillosis”,sectionon‘Culture’)
曲霉菌性心内膜炎的预后差。即使内外科联合治疗，死亡率也接近%[40]。(参见“侵袭性曲霉菌病的治疗与预防”，关于‘预后因素’一节)
皮肤曲霉菌病—皮肤曲霉菌病可为原发性或继发性，前者由直接侵染引起，患者常有创伤，而后者由邻近感染蔓延或血行播散引起[41]。
一项研究指出，平素体健的宿主可因手术伤口或创伤侵染而发生皮肤曲霉菌病，尤其是暴露于大量孢子时，例如农作事故时[41]。烧伤患者、新生儿和实体器官移植受者容易在长期局部皮肤损伤时发生原发性皮肤曲霉菌病，而血液系统恶性肿瘤患者和HCT受者更常因邻近侵袭或血行侵袭而发生皮肤曲霉菌病。
诊断只能通过皮肤活检来验证，活检标本应取自病变中心并到达皮下脂肪，以便观察侵入真皮血管及皮下组织血管的菌丝[41]。(参见“Diagnosisofinvasiveaspergillosis”,sectionon‘Culture’)
胃肠道曲霉菌病—曲霉菌病可累及胃肠道，导致侵染原发部位的局灶性侵袭，表现为中性粒细胞减少性小肠结肠炎(盲肠炎)、阑尾炎、结肠溃疡、腹痛和/或胃肠道出血[42-44]。很可能促成胃肠道直接侵染的危险因素包括：中性粒细胞减少、使用糖皮质激素和黏膜破损(黏膜炎)。
鉴别诊断—几种真菌引起的侵袭性感染单从临床上或影像学上无法与侵袭性曲霉菌病相鉴别。而且，侵袭性曲霉菌病与其他侵袭性真菌感染具有类似的危险因素。治疗方案取决于分离出的菌种，因此必须建立微生物学诊断。(参见“Diagnosisofinvasiveaspergillosis”)
下列真菌与曲霉菌某些种均可导致侵袭性肺部感染，并且均有类似的临床和影像学表现(例如晕轮征)：
●毛霉目(参见“毛霉菌病(接合菌病)”)
●镰刀菌(Fusarium)某些种(参见“Mycology,pathogenesis,andepidemiologyofFusariuminfection”)
●尖端赛多孢子菌(Scedosporiumapiospermum)复合体(参见“赛多孢子菌和节荚孢霉感染的流行病学、临床表现和诊断”)
●多育节荚孢霉(Lomentosporaprolificans)，旧称多育赛多孢子菌(Scedosporiumprolificans)(参见“赛多孢子菌和节荚孢霉感染的流行病学、临床表现和诊断”)
晕轮征也见于其他真菌感染及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)感染[1]。(参见上文‘影像学检查’)
侵袭性肺曲霉菌病的影像学表现也与结核病的影像学表现重叠[45]。(参见“肺结核的临床表现和并发症”，关于‘放射影像学表现’一节)
毛霉菌病也可引起鼻-鼻窦炎并蔓延进入CNS，与侵袭性曲霉菌病的临床及影像学表现类似。但鼻脑曲霉菌病通常见于中性粒细胞减少的血液系统恶性肿瘤患者，而毛霉菌病还见于糖尿病患者。(参见“毛霉菌病(接合菌病)”)
除了曲霉菌某些种，多种其他真菌也能引起脑脓肿，包括毛霉目、镰刀菌某些种、赛多孢子菌(Scedosporium)某些种以及着色真菌。(参见“着色真菌所致中枢神经系统感染(脑暗色丝孢霉病)”和“脑脓肿的发病机制、临床表现和诊断”)
学会指南链接—部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Societyguidelinelinks:Aspergillosis”)
患者教育—UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
●基础篇(参见“患者教育：侵袭性曲霉病(基础篇)”)
总结与推荐
●“曲霉菌病”是指由曲霉菌引起的变态反应、气道/肺部侵袭、皮肤感染或肺外播散等疾病。曲霉菌在自然界普遍存在，吸入感染性分生孢子是常见事件。组织侵袭不常见，往往见于治疗血液系统恶性肿瘤治疗、造血干细胞移植(HCT)或实体器官移植相关的免疫抑制患者。(参见上文‘引言’)
●吸入的分生孢子会遇到常驻吞噬细胞构成的固有防御，此类细胞是气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞。分生孢子萌发成菌丝后，关键细胞壁成分(例如β-D-葡聚糖)暴露，被巨噬细胞识别，然后巨噬细胞分泌炎症介质。这些介质导致中性粒细胞募集和细胞免疫激活，该过程对于杀灭潜在侵袭性微生物体(菌丝)及决定免疫应答的程度和性质非常重要。(参见上文‘发病机制’)
●侵袭性曲霉菌病的组织病理学特征为跨越组织平面的感染进展。感染标志是血管侵袭继而出现梗死及组织坏死。(参见上文‘发病机制’)
●大多数侵袭性感染由烟曲霉复合种成员引起。一项报告纳入了美国例感染，其中67%由烟曲霉复合种成员引起，其次为黄曲霉(13%)、黑曲霉(9%)和土曲霉(7%)。(参见上文‘菌种流行情况’)
●一些基础病况会损害机体对吸入曲霉菌的肺部及全身免疫应答，因此是发生侵袭性肺曲霉菌病的危险因素。其中典型危险因素包括：
?重度和长期中性粒细胞减少
?使用大剂量糖皮质激素
?其他可致细胞免疫应答长期受损的药物或疾病，例如用于治疗自身免疫性疾病和用于预防器官排斥的免疫抑制治疗方案、AIDS等(参见上文‘危险因素’)
●侵袭性曲霉菌病最常累及肺部(图片1)。患者表现出多种症状和体征：发热、胸痛、呼吸急促、咳嗽和/或咯血。但若有该病危险因素者未见这些症状，也不应排除考虑该诊断，因为中性粒细胞减少的患者常有发热而无局部肺部症状。(参见上文‘肺曲霉病’)
●肺曲霉菌病通常表现为单个或多个结节(伴或不伴空洞)、斑片状或节段性实变，或者支气管周围浸润(伴或不伴树芽征)。中性粒细胞减少患者肺曲霉菌病影像学进展相关研究最为深入，其初始影像学表现通常包括结节伴周围毛玻璃样浸润(晕轮征)，这表明出血进入了真菌周围区域(影像1)。这些结节通常会增大，即使采取适当治疗也如此，最终可能形成空洞，出现空气新月征。其他真菌感染和铜绿假单胞菌感染的影像学表现与侵袭性曲霉菌病相似。(参见上文‘影像学检查’和‘鉴别诊断’)
●存在血管侵袭性病变时，曲霉菌某些种可以播散到呼吸道之外的多个不同器官，包括皮肤、脑、眼、肝和肾。播散性感染的预后很差。(参见上文‘播散性感染’)
●侵袭性曲霉菌病的其他表现包括气管支气管炎、鼻-鼻窦炎、脑脓肿、眼内炎、心内膜炎和胃肠疾病。(参见上文‘临床特征’)
●侵袭性肺曲霉菌病的鉴别诊断包括其他血管侵袭性真菌感染，例如毛霉菌病、镰刀菌病和赛多孢子菌病。(参见上文‘鉴别诊断’)
参考文献
1.SegalBH.Aspergillosis.NEnglJMed;:.
2.Ben-AmiR,LewisRE,KontoyiannisDP.Enemyofthe(immunosuppressed)state:anupdateonthepathogenesisofAspergillusfumigatusinfection.BrJHaematol;:.
3.BalajeeSA,MarrKA.Phenotypicandgenotypicidentificationofhumanpathogenicaspergilli.FutureMicrobiol;1:.
4.MarrKA,CarterRA,CrippaF,etal.Epidemiologyandout
转载请注明：http://www.dbhdw.com/zzjj/11209.html
