慢性口腔感染脑血管疾病的新兴危险因素

摘要

慢性口腔感染（牙龈炎/牙周炎）与年龄相关的疾病如糖尿病，冠心病和急性缺血性中风有关。此外，急性缺血性中风以外的脑血管缺血如无症状脑梗死和脑白质高信号也可能与慢性口腔感染有关。腔隙性卒中和脑白质高信号（WMH）的病理学与大脑中的小血管疾病有关。在本文中，我们重点介绍了最近在探索口腔感染与脑小血管疾病及其替代物（无症状脑梗死，白质高信号）和临床后遗症（即血管性痴呆）的潜在关联方面取得的进展。最近的证据表明，牙周炎加重了脑小血管疾病并增加了腔隙性卒中的风险。此外，牙周炎与阿尔茨海默病相互作用，增加临床痴呆的严重程度并加速其表现。结果表明，牙周炎可能是小血管疾病相关脑血管疾病的新兴危险因素，并且风险增加可能是由慢性口腔感染引起的全身性炎症所介导的。

慢性口腔感染包括龋齿，牙龈炎和牙周炎，它们属于最常见的人类慢性炎症性疾病。脑血管疾病是世界上第二常见的死亡和成人残疾的原因，大约80％的急性中风是由脑部局灶性脑缺血引起，剩余的20％为脑出血。脑血管疾病有许多风险因素，如高血压，糖尿病，吸烟和高龄等，流行病学研究发现除了这些经典的危险因素，牙周炎和牙龈炎也与急性缺血性中风有关。最近发表的一项荟萃分析发现牙周炎患者患缺血性卒中的风险比无牙周炎患者高2.8倍。多次大规模研究证实了牙周炎与急性缺血性疾病之间存在关联，但迄今为止只有少数研究涉及慢性口腔感染与脑血管的影像替代指标，除急性缺血性中风外的脑缺血（即无症状梗塞和脑白质高信号）与脑小血管病（CSVD）有关。CSVD的常见表现为皮质下梗塞，假定血管来源的白质高信号（WMH），无症状脑梗死，血管周围扩大，脑微出血和萎缩。无症状脑梗塞是指没有产生症状的腔隙性梗塞，通过脑磁共振成像（MRI）可以检测到。这篇文章的目的是介绍和评估口腔感染与CSVD及其成像标志物（即无症状脑梗死和WMH及其临床后遗症：血管性痴呆和轻度认知障碍（MCI））的关联的最新进展。

CSVD影响大脑中的小动脉，小动脉，小静脉和毛细血管，这些小动脉，小动脉，小静脉和毛细血管都很小，通过使用MRI或CT的常规神经成像很难检测。相反，一些由此产生的病变，例如无症状脑梗塞和WMH，是可以检测和分类的可见替代物。它们通常表现为在T2加权的MRI图像上大脑的深部白质以及脑室周围的白质出现高信号（见图2）。通常，随着疾病的进展，缺血性和出血性变化在不同程度上共存。标志包括以血管壁增厚为特征的血管病变，脂质透明，内皮功能障碍，炎症，血脑屏障衰竭，微出血，扩张的血管周围间隙，WMH（局灶性或弥漫性）和无症状梗塞。WMH常见于CSVD，扩大的血管周围间隙，腔隙性梗塞和深度微出血与脂质透明相互作用共存，而皮质无症状脑梗塞和脑叶微出血更常在脑淀粉样血管病中发现。

WMH是老年人群MRI扫描的常见发现，约见于90％老年人。一般而言，WMH被认为是反映CSVD，并与血管危险因素有关，如高血压和动脉僵硬。脑SVD被认为是血管性痴呆主要因素，WMH的存在和程度不仅与血管性痴呆风险有关，也与阿尔茨海默病的风险有关，反映了两种类型的痴呆症病理的重叠。最近的研究使用弥散张量成像（DTI）已经确定了受试者的结构性脑连接减少，WMH和改变的大脑连通性被认为在由CSVD引起的认知下降的发展中起着重要作用。

慢性炎症是CSVD病理学中的一个重要方面，炎症主要针对内皮细胞，导致血脑屏障受损。然而，首先引发炎症的是什么目前不知道。在这方面有吸引力的候选人是口腔感染，如龋齿，牙龈炎和牙周炎，属于最常见的人类慢性炎症性疾病。牙龈炎是牙周炎的前兆，由急性炎症引起，由牙菌斑沿牙齿表面积聚引起的口腔牙龈炎症。这个急性疾病可以发展成牙周炎，这是一种可能导致的慢性炎症，不可逆转地破坏牙齿支持组织和牙齿缺失。

图2：严重牙周炎的例子，典型表现为牙槽骨缺失，探测深度增加，探测时出血和牙齿脱落。牙科图表软件Charly显示：牙齿26至28缺失。每个探测位点都有探测深度（mm），探测时出血部位标有红色圆圈。右图：可见牙齿23至28（第二象限）和33至38（第三象限）。口腔健康状况不佳的特点是牙龈萎缩和牙龈炎症，牙菌斑和牙齿缺失。

目前讨论的假设是牙周炎可以在牙周组织中产生调节身体其他部位的炎症，如动脉粥样硬化。它被证明是能够侵入人体，进入血管病变部位的口服致病微生物。慢性牙周炎导致大量的牙周炎循环促炎介质（即IL-1β，IL-6，TNFα等），其诱导产生的C-反应蛋白（CRP）和纤维蛋白原，导致急性期反应易患动脉粥样硬化。最近公布的CANTOS研究数据表明：通过用人单克隆抗体canakinumab和IL-1β治疗靶向全身性炎症，与安慰剂相比，显著降低复发性心血管事件的发生率。IL-1β是循环炎症介质，在包括牙周炎的慢性炎症状态期间显着增加。其他研究表明，牙周炎也可能诱发内皮功能障碍，已知后者在CSVD的发病机制中起关键作用。由于牙周炎也与内皮功能障碍相关，其治疗被证明是有益的，内皮功能障碍可以提供一种牙周炎和CSVD之间合理的机制联系。口腔细菌的分子模拟抗原和内源性分子结构可诱导免疫交叉反应（自身免疫），可能损伤内皮细胞，易于CSVD。

在口腔中存在的多种细菌中，在脑血管疾病中发挥作用的主要涉及三种：变形链球菌——龋齿中的重要病原体，Porphyromonasendodontalis——参与牙髓感染，牙龈卟啉单胞菌——牙龈炎和牙周炎的重要病原体。几乎所有来自动脉粥样硬化斑块的样本都可以检测到变形链球菌。在中风大鼠模型中它加速了中风发作。感染变形链球菌的Cnm胶原结合蛋白阳性菌株感染（Cnm阳性变形链球菌）与脑微出血风险增加有关，具有14.4的非常高的比值比。变形链球菌也与脑内出血有关。在变形链球菌阳性的受试者中，Cnm胶原结合活性与深部脑微出血的数量相关。另一种怀疑参与全身性炎症宿主反应的口腔细菌是Porphyromonasendodontalis，一种与牙髓感染相关的关键革兰氏阴性微生物。这种感染通常是由深部龋齿穿透根管到牙根的顶端，形成根尖周脓肿。Porphyromonasendodontalis能够侵入血管内皮细胞和平滑肌细胞，因此可能能够引发内皮功能障碍，而内皮功能障碍又可以升高心血管风险。与上述牙周炎类似，牙髓病感染增加了广泛的炎症标志物和细胞因子的循环水平。脂多糖（LPS），由革兰氏阴性产生，在这种情况下，细菌被认为是最重要的促炎介质之一。它可以证明血清LPS水平与未来CVD的风险独立相关。因此，可以想象，牙髓病变与心血管风险增加有关。在最近的一项研究中，存在不止一次未经治疗的根尖稀疏与急性冠状动脉综合征显着相关，优势比超过2.5，而这种关联在治疗的牙髓病受试者中不存在，提示牙髓治疗可能会减弱牙髓病变和冠状动脉疾病之间的关联。

但是，应该指出的是，仍然不清楚牙髓病变是否也会增加脑血管结局的风险。相比之下，牙龈卟啉单胞菌的存在已经证实与缺血性卒中风险增加有关。据报道，针对牙龈卟啉单胞菌的牙周治疗可以预防牙周炎和缺血性中风。牙龈卟啉单胞菌可以感染内皮细胞并增加内皮细胞粘附分子的表达，从而促进单核/巨噬细胞渗入血管壁和慢性炎症。因此，感染了牙龈卟啉单胞菌或Cnm阳性变形链球菌可能在其中发挥重要作用，通过炎症破坏血脑屏障，这是CSVD的标志。类似于“肠-脑轴”，Ihara和Yamamoto最近推出了“脑-口轴”这个概念，强调口腔微生物群对大脑健康的深远影响。口腔细菌容易通过血液循环传递到大脑的基部位置。鉴于腔隙性梗死与CSVD密切相关，进一步证实口腔炎症与大型队列腔隙性梗死之间的潜在关联似乎很重要，研究可采用最先进的磁共振技术来识别特定的大脑病理学作为时间，口腔健康状况和全身性炎症的生物标志物的函数。

到目前为止，慢性口腔感染是否会导致血管性痴呆的风险，在科学研究中没有得到充分解决。只有一项研究中研究了牙齿缺失对一组缺血性卒中患此类痴呆的潜在影响。作者得出结论，多次牙齿脱落（≥8颗牙齿）与这些患者的血管性认知障碍独立相关。一项大型代表性横断面观察研究了2,名的大于或等于60岁的参与者后发现，牙周炎与第三国家中老年人的认知障碍相关。但是，研究未评估痴呆类型，未进行脑MRI检查。一项韩国研究发现，牙齿缺失（过去牙周炎所致）与通过CT诊断脑WMH和无症状脑梗塞的数量和病变大小是相关的。该研究包括了名老年卒中患者和无痴呆的受试者。该研究提供了丰富的信息，因为它的设计最大限度地减少了反向因果关系的问题，这是脑血管疾病领域的关联研究的常见问题。排除反向因果关系意味着确保牙周炎的发病实际上先于痴呆症发作或认知能力下降。这是特别重要的，因为在流行病学研究中可能难以发现痴呆症导致相关的营养和行为问题，最终影响口腔卫生和口腔健康。另一方面，牙齿缺失这一事件缺乏标记的特异性，除了牙周炎所致牙齿松动外，可能有很多其他原因（即事故，营养不良，拔牙，龋齿等）。

对具有所选特征的动物模型和小组患者的研究似乎提供了一些假设的合理性：关于慢性口腔感染是CSVD、认知能力下降的危险因素。然而，大多数研究受限于样本异质性，数量小，反向因果关系的可能性。几乎没有任何数据说明牙周炎与健康受试者血管高信号之间的关系。而且，基本上没有正确诊断并根据已公布的国际公认标准进行分类的牙周炎数据。关于成像方法，现有的少数研究采用了相当基本的方法进行图像分析。没有研究使用网络方法根据牙周状况分层来研究大脑的变化、WMH产生的相关性。此外，还需要有更多的机理研究明确内皮功能障碍的作用，以及其在CSVD的发病机制和特定致病性口腔细菌的作用中潜在的参与流程。

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