包医院（医院）培元学员
医院抗生素研究所
1，女，65岁，反复发热近50天。
2，现病史：年8月13日无诱因出现寒战、高热，Tmax40℃，无头痛呕吐，无咳嗽咳痰等伴随症状，医院急诊，查血常规：白细胞2.2x10^9/L↓，中性粒细胞比例88.2%↑，血红蛋白78g/L↓。肝肾功能：白蛋白27g/L↓，肌酐umol/L↑；考虑肺部感染，予莫西沙星0.4gqd、氟康唑mgqd静滴治疗。8月15日体温仍达38.8℃，加亚胺培南0.5gq12h静滴。8月16日查胸部CT示：双肺下叶少许炎症（图1）；先后予莫西沙星、氟康唑、亚胺培南、美罗培南、更昔洛韦、伏立康唑、卡泊芬净抗感染（具体方案见表1），患者体温波动在37-38℃。
8月30日查头颅MR示：左侧大脑大片低密度影，考虑脑脓肿（图3），予美罗培南1.5gq8h、伏立康唑mgq12h治疗，仍反复发热，Tmax40.5℃，9月25日复查头颅MRI：左额顶颞叶及岛叶片状异常信号，较8月30日大致相仿（图4）；胸部CT示：双肺炎症较前明显吸收；双侧胸腔积液较前减少；肝右后叶病灶（图2）。
于9月30日收住我科病房。患病以来神志清，精神差，记忆力减退，感左眼视物模糊,食欲睡眠一般，大小便正常，体重无明显下降。
3，既往史：有慢性肾炎病史，28年前因慢性肾衰竭行“肾移植手术”，术后长期口服抗排异药物，目前用药：吗替麦考酚酯（骁悉）1粒qd、强的松10mgqd；16年前及4个月前分别行右眼及左眼白内障手术；10年前行“胆囊切除术”。3年前右手拇指桡侧皮肤长期溃疡，8月17日外院皮肤活检，病理报告：考虑局灶癌变的可能性不能完全排除。
4，入院体格检查：神志清，右侧拇指桡侧皮肤见约2.5*3cm溃疡。颈软，双肺呼吸音清，心率80次/分，律齐，无杂音；腹平软，腹部正中、右侧中腹、下腹部见陈旧性手术瘢痕。肌力及肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。
表1：外院使用的药物列表
日期
体温
使用药物
-8-12
Tmax:
40℃
莫西沙星0.4gqd，氟康唑mgqd静滴
-8-15
37-38.8℃
莫西沙星0.4gqd，氟康唑mgqd，亚胺培南0.5gq12h静滴
-8-20
37-38℃
莫西沙星0.4gqd，氟康唑mgqd，亚胺培南0.5gq12h，卡泊芬净50mgqd静滴
-8-22
体温平
美罗培南0.5gq8h，伏立康唑mgq12h静滴
-8-27
体温平
美罗培南0.5gq8h，伏立康唑mgq12h，更昔洛韦（剂量不详）静滴
-9-5
体温平
美罗培南0.5gq12h静滴
-9-21
Tmax:
40.5℃
美罗培南0.5gq12h，伏立康唑mgq12h静滴
图1：胸部CT（-8-16）
图2：胸部CT（-9-25）
图3：头颅MR（-8-30）
图4：头颅MR（-9-25）
（一）病例特点：
1，老年女性，亚急性起病；
2，反复发热近50天；
3，有肾移植手术，长期口服吗替麦考酚酯（骁悉）、强的松；
4，查体：右侧拇指桡侧皮肤见约2.5*3cm溃疡，浅表淋巴结无肿大，心肺无异常，颈软，NS（-）；
5，影像学：头颅MRI示左额顶颞叶及岛叶片状异常信号，抗菌治疗无变化；肺部CT示双肺炎症、双侧胸腔积液抗菌治疗后吸收，新发肝右后叶低密度病灶；
6，外院广谱抗菌治疗近50天，体温有所下降，但仍有反复。
（二）入院后辅助检查
1，腰椎穿刺检查：
脑脊液压力mmH2O，白细胞3*/L，红细胞82*/L，糖2.1mmol/L，氯mmol/L，同步血糖4.8mmol/L。
脑脊液革兰染色、抗酸染色、普通细菌培养、真菌培养、隐球菌乳胶凝集定量试验：阴性；
脑脊液病理：镜下见少量淋巴细胞，偶见单核细胞。
2，血白细胞7.07*/L,中性粒细胞86.6%,CRP52.6mg/L,PCT9.65ng/ml。
淋巴细胞亚群CD六项:淋巴细胞群1.26%↓,CD19+:0%↓,CD3+:57.48%,CD4+:43.31%,CD8+:12.6%,CD4+/CD8+:3.44↑,NK:41.73%↑;
血IgM:0.33g/L↓,IgA:0.39g/L↓,IgE,ASO无异常；
血培养（需氧+厌氧）、血T-spot、血G试验：阴性；
肿瘤标志物全套：细胞角蛋白19片段:5.11ng/ml↑、糖类抗原19-9:43.1U/ml↑，余正常；
肾功能：尿素氮18.6mmol/L↑,肌酐umol/L↑,尿酸0.55mmol/L↑;
ProBNP：pg/ml↑。
3，心脏彩超：左室壁增厚，左房肥大，轻度主动脉瓣反流，少量心包积液，左室收缩功能正常，左心舒张功能中度减退。
（一）入院诊断与鉴别诊断
1，肝脓肿（疑似）：患者病初胸部CT示双下肺炎，双侧胸腔积液，肝脏未见明显病灶，外院予广谱抗细菌、抗真菌等治疗后体温呈下降趋势，复查胸部CT示双下肺炎吸收，双侧胸腔积液减少，符合肺部感染的发展过程；第二次胸部CT上可见肝脏右后叶新发低密度影，直径约2cm大小，入院后查血中性粒细胞比例，CRP，PCT等感染指标升高，考虑肺部感染后继发血流感染，病原菌迁延侵袭引起肝脓肿可能性较大。推测可能的病原体：链球菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、假丝酵母菌多见，结核杆菌可能性小；而阿米巴肝脓肿：患者无相关流行病史，亦无腹痛等临床表现，故可能性小；原发性或转移性肝脏肿瘤从病灶的形成时间上不符合。
2，颅内多发占位性质待定：
1）感染性：根据患者的临床表现首先考虑脑脓肿的可能性较大，从一元论的角度出发，需考虑同一致病菌经血流播散同时侵袭入脑引发颅内多发脓肿的可能，而且菌血症相关的脑脓肿通常好发于额叶或颞叶、额-顶叶、顶叶等，这也与患者的影像学表现相符合；推测病原体与引起肺部感染和肝脓肿的病原体一致，多为细菌或真菌感染，而寄生虫感染多表现为头痛、呕吐、抽搐、癫痫等症状，故可能性不大。
2）非感染性：患者外院予较长时间的广谱抗菌治疗，9-25复查头颅MR示左侧大脑额顶颞叶及岛叶片状异常信号，较8-30比较病灶无明显缩小，而且患者为肾移植术后，长期服用抗排异药物，为免疫缺陷宿主，外院右手拇指处皮肤活检考虑皮肤癌不完全排除，入院查血细胞角蛋白19片段和糖类抗原19-9两项肿瘤指标偏高，所以颅内的原发性、转移性肿瘤以及淋巴瘤等恶性肿瘤也需要考虑，而明确诊断需要立体定向脑组织活检获取病理学依据，但这是一个创伤性的检查，且存在一定风险。
1.第一阶段（-9-30～-10-31）
入院后继续予美罗培南1.5gq8h、氟康唑mgqd静滴抗感染，住院后第2日、第4日、第12日体温分别达38.2℃、37.9℃、38.0℃，其余时间体温平，-10-4考虑患者存在肾功能不全，调整美罗培南1.0gq12h静滴，-10-8考虑真菌感染依据不足，停用氟康唑。请神经外科会诊：头颅MR示左侧颞顶T2高信号，脑肿瘤不排除，建议行颅脑MR增强，PET-CT检查，待检查结果拟组织病例讨论，明确是否需行脑组织活检。-10-10头颅MR增强：左顶枕颞叶多发异常环形强化灶，考虑多发脑脓肿可能（图5）。与9-25头颅MR比较病灶周围水肿稍减轻。-10-15腹部增强CT：肝右叶多发异常密度，考虑肝脓肿可能（大者直径36mm）。与9-25的CT比较病灶有增大（图6）。超声：肝内实质不均质团块，肝脓肿（右后叶膈顶部37*35mm，27*20mm），考虑病灶内未完全液化，暂不适合穿刺引流。患者左眼视物模糊无缓解，-10-12眼科会诊考虑左眼视网膜脱落。-10-16在局麻下行“左眼玻璃体切除术+左眼视网膜切开术+左眼硅油填充术”，术中诊断为左眼渗出性视网膜脱离（急性视网膜坏死综合征？），术中取玻璃体液1ml送检细菌培养。组织液细菌培养阴性。临床考虑肺炎克雷伯菌引起的侵袭性肝脓肿综合征可能大，-10-16加用环丙沙星mgq12h静滴加强抗菌治疗。患者体温平，监测感染指标逐渐下降（表2），脑部影像学稍改善，提示病情好转。
图5：头颅MR增强（-10-10）
图6：腹部CT增强（-10-15）
表2：监测指标
2.第二阶段（-10-31～-11-30）
-10-31复查超声示肝脓肿可能（40*38mm）。复查头颅MR增强：左侧胼胝体区，颞叶异常信号，符合脑脓肿表现。较10-10头颅MR比较病灶扩大，周围水肿加重，中线右侧偏移（图7）。-11-02患者出现右侧肢体乏力，且逐渐加重，行走需人搀扶，稍感头晕，无视物模糊加重，无头痛呕吐，无意识障碍，无发热；查体：颈软，右上肢肌力5-级，右下肢肌力4级，右侧巴氏征阳性。-11-07复查上腹部增强CT示肝右叶异常密度，考虑肝脓肿可能（大者直径约40mm）。较10-15腹部增强CT比较病灶增大（图7）。
-11-12超声引导下行肝脓肿穿刺术，成功抽取肝引流液约40ml，送病原体高通量基因检测。穿刺液涂片革兰染色、普通细菌培养阴性；穿刺液病理学见大量炎症细胞、坏死物；穿刺液涂片抗酸染色强阳性（4+）；-11-13予诊断性抗结核治疗。-11-14穿刺液Xpert检测报告阴性。-11-16穿刺液的病原高通量基因检测报告：哥伦比亚分枝杆菌（序列数）（图8）。-11-17予经验性抗非结核分枝杆菌（NTM）治疗（异烟肼+利福平+克拉霉素+乙胺丁醇+莫西沙星），并予甘油果糖，甲强龙脱水处理，症状缓解。-11-23分枝杆菌培养阳性（哥伦比亚分枝杆菌）。患者病情逐渐好转，出院后门诊定期随访，不幸的是，患者出院后病情加重，最终于.1.8去世。
图7：头颅增强MR（.10.31）、上腹部增强CT（.11.7）
图8：病原体高通量基因检测
1，本例患者为肾移植术后，长期服用抗排异药物，为免疫缺陷宿主，本次发病以反复发热为主要临床表现，病程持续时间较长，外院抗感染治疗效果不佳，明确诊断较为困难。回顾患者的病史，患者经过外院较长时间的广谱抗细菌、真菌治疗，体温有所下降，前后两次的胸部CT比较提示肺部病灶吸收、胸水减少，考虑当初肺部感染确实存在而且治疗有效；但在肺部病灶好转的基础上，患者体温仍有反复升高，随访影像学提示颅内多发病灶较前比较无明显吸收，并出现新发的肝右后叶多发病灶，临床上从一元论角度考虑患者发生肺部感染后继发肝脏和中枢神经系统感染的可能性比较大，所以患者入院后第一阶段予经验性抗感染治疗，体温下降正常，监测感染指标逐渐下降，复查影像学提示颅内病灶稍有好转，一度认为经验性抗感染治疗有效，而且患者肝内病灶未完全液化，所以未积极采取创伤性检查获取病原学依据以明确诊断。
而在第二阶段，患者出现了明显的神经系统症状和定位体征，同时肝内病灶也逐渐扩大，提示患者病情进展，所以采取了肝穿刺术获取组织液送检病原学检查和病原体高通量基因检测，结合组织液抗酸染色涂片强阳性（4+），组织液分枝杆菌培养阳性和NGS报告，才得出哥伦比亚分枝杆菌感染的病原诊断。
2，患者的治疗同样也存在较大的困难。哥伦比亚分枝杆菌为缓慢生长菌（SGM），细菌的培养和药物敏感试验耗时较长，往往需要3-4周的时间，而目前关于哥伦比亚分枝杆菌的推荐治疗方案和疗程并没有达成共识，只能参考针对鸟分枝杆菌复合体（MAC）感染的治疗方案。7年美国ATS/IDSA发布的关于诊断、治疗及预防非结核分枝杆菌病的声明推荐：对于播散性鸟分枝杆菌复合体（MAC）感染的AIDS患者治疗方案包括大环内酯类（克拉霉素或阿奇霉素）+乙胺丁醇+利福布汀[1]。而且目前关于治疗哥伦比亚分枝杆菌感染的报道比较少，尤其是发生播散性哥伦比亚分枝杆菌感染的治疗成功率较低，死亡率高，预后差，这也预示本例患者的成功治疗存在较大的难度。
本例患者同时存在肝内和颅内的多发脓肿，所以在经验性选择治疗药物的时候，首先需要考虑选择组织穿透性高、能够穿越血脑屏障的药物，而患者又合并慢性肾功能不全，所以对于药物的选择在种类和剂量上的都存在一定的限制，这也给我们的治疗带来了挑战。
播散性哥伦比亚分枝杆菌感染（肝、眼、脑受累），肾移植术后。
1.免疫缺陷患者容易发生感染，而免疫缺陷患者感染的诊疗是最为烧脑的，对感染专科医师也是一个极大的考验与挑战。
2.此例肾移植患者感染的诊疗可谓是一波三折。最初，患者发热伴肺部渗出，考虑为免疫缺陷患者的肺部感染，经积极的抗菌治疗，显示出一定的疗效，体温有下降，肺部渗出好转。此后又发现颅内病灶，首先考虑脑脓肿，使用抗菌治疗临床似乎有效，但复查MRI颅内病灶无明显变化，并出现肝脓肿。最后，肝脓肿穿刺检查明确为哥伦比亚分枝杆菌感染。
3.细菌真菌感染的临床诊断不容易，病原诊断更难。临床抗菌治疗反应也是经验治疗中推断病原微生物的依据之一。对于免疫功能低下患者当抗菌治疗似乎有效似乎没效时就很纠结，究竟是因为免疫功能低下治疗反应缓慢还是所使用的抗菌治疗方案有欠缺？因而容易出现诊断的延迟。
4.此例患者在抗菌治疗后肺部渗出基本吸收，是用哥伦比亚分枝杆菌感染的一元论解释（莫西沙星+亚胺培南有效），还是混合感染，仍然是仁者见仁智者见智。
5.免疫缺陷患者往往同时使用其他药物特别是抗排异药物，抗菌治疗时应注意药物相互作用问题，此例患者尚有肾功能不全，使用抗菌药物更为困难。
1，非结核分枝杆菌(nontuberculosismycobacteria，NTM)系指除结核分枝杆菌复合群菌种以及麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌，迄今发现有近种；根据菌落色素与生长速度，将NTM分为：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ群，其中，Ⅰ~Ⅲ群是缓慢生长菌（SGM），Ⅳ群是快速生长菌（RGM）；人主要从环境中的水、土壤和气溶胶感染NTM而患病；它对人类的致病性比结核分枝杆菌低，一般在机体防御功能低下时发生；NTM的高危人群主要是慢性呼吸道疾病患者(慢性阻塞性肺病、肺结核残余空洞、尘肺、支气管扩张等)、老年人和免疫功能缺陷特別是艾滋病患者。流行病学显示，Ⅲ群的鸟分枝杆菌复合体（MycobacteriumaviumComplex，MAC）是NTM感染的主要病原菌，可以引起肺部、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织以及严重的全身播散性感染。由于大多数NTM对常用的抗分枝杆菌药物耐药，因此，NTM病的治疗较为困难，且疗效大多不理想[2]。年中华医学会结核病学分会制定了非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识明确了NTM病的治疗原则[3]，包括：①由于NTM的耐药模式可因菌种不同而有所差异，所以治疗前的药物敏感试验仍是十分重要的。②尽管药敏试验结果与临床效果相关性目前尚难以确定，但制定NTM病化疗方案时仍应尽可能根据药敏结果和用药史，选择5～6种药联合治疗，强化期共6～12个月，巩固期12～18个月，在细菌培养转阴后继续治疗至少12个月。③不同的NTM病，用药的种类和疗程可有所不同。④不建议对疑似NTM肺病进行试验性治疗。⑤NTM肺病外科手术治疗应谨慎采用。
2，哥伦比亚分枝杆菌（Mycobacteriumcolombiense）于6年首次从哥伦比亚感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者的血液和痰液样本中分离并鉴定出来。目前它被认为是鸟分枝杆菌复合体（MAC）的一个亚种。目前关于治疗M.colombiense感染的报道较少，有关的用药方案和治疗疗程并没有达成共识，只能参考针对MAC感染的治疗方案。日本的一名80岁男性患者，合并骨髓增生异常综合征（MDS），脸部和头皮反复出现皮疹，脓液中检测到分枝杆菌，聚合酶链反应（PCR）显示是M.colombiense，给予利福平、乙胺丁醇和克拉霉素治疗好转[4]。西班牙的3岁小女孩，无免疫缺陷基础，发现颈部淋巴结肿大，淋巴结穿刺培养后鉴定为M.colombiense，予克拉霉素、利福平和吡嗪酰胺抗感染6个月及手术切除好转[5]。加拿大的肾移植术后患者发生播散性M.colombiense感染经抗感染治疗失败而死亡[6]。加拿大的49岁女性患者，由于抗γ干扰素抗体导致自身免疫缺陷，发生播散性M.colombiense肺部感染，给予克拉霉素、利福平和乙胺丁醇治疗失败，最终多脏器衰竭死亡[7]。巴西一名没有HIV感染和其他免疫抑制因素的患者因发生M.colombiense肺部感染给予克拉霉素、利福平和乙胺丁醇治疗失败死亡[8]。目前还没有关于播散性M.colombiense感染引起肝脓肿、脑脓肿的报道。
[1]GriffithDE,AksamitT,Brown-ElliottBA,etal.AnofficialATS/IDSAstatement:diagnosis,treatment,andpreventionofnontuberculousmycobacterialdiseases.AmJRespirCritCareMed.7Feb15;(4):-.
[2]唐神结，朱友生，张青．非结核分枝杆菌肺病治疗面临的难点与困惑[J]．中华结核和呼吸杂志，，35（8）：-.
[3]中华医学会结核病学分会，中华结核和呼吸杂志编辑委员会．非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识[J]．中华结核和呼吸杂志，，35（8）：-.
[4]InagakiY,ItoT,KatoT,OnoY,SawaM.DisseminatedCutaneousInfectionofMycobacteriumcolombienseinaPatientwithMyelodysplasticSyndrome.InternMed.;57(3):-.
[5]EsparciaO,NavarroF,QuerM,CollP.LymphadenopathycausedbyMycobacteriumcolombiense.JClinMicrobiol.8;46(5):-7.
[6]GosalJ,LeeBC.AcasereportoffataldisseminatedMycobacteriumcolombienseinfectioninarenaltransplantrecipient.TransplInfectDis.Aug;20(4):e.
[7]PoulinS,CorbeilC,NguyenM,etal.FatalMycobacteriumcolombiense/cytomegaloviruscoinfectionassociatedwithacquiredimmunodeficiencyduetoautoantibodiesagainstinterferongamma:acasereport.BMCInfectDis.;13:24.PublishedJan22.doi:10.6/--13-24
[8]BarrettoAR,FelícioJS,SalesLHM,etal.AfatalcaseofpulmonaryinfectionbyMycobacteriumcolombienseinParaState,AmazonRegion,Brazil.DiagnMicrobiolInfectDis.Jul;85(3):-.
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