医院金春华译
在临床工作中，当抗生素治疗失败的时候，我们该怎么办？治疗到何时可以界定我们的抗生素治疗是失败的？那又如何去界定它呢？这是临床医生使用抗生素时都会碰到的三个非常常见的问题。在抗生素治疗过程中的早期就把对治疗有反应的患者以及对治疗无反应的患者区分开来，对患者的预后有着重要的联系，这对患者、医院，费用支付方都非常重要。
目前，业界内还没有就抗生素治疗失败的定义发表过共识。有关抗生素治疗失败的界定，主要是根据一些客观的临床标准（图1），同时也取决于经治医师不太明确的主观决定。
对抗生素治疗的疗效评估应尽早进行，以获得成功的抢救治疗，但也不宜太早，以免错过对治疗产生临床反应的证据。虽然治疗的反应时间取决于感染部位、感染的病原体和患者的免疫状态，同时对不同的症状和体征可能需要不同的评估时间点，但通常都需要长达48-72小时的充足治疗时间。
患者对抗感染治疗是否出现了反应?这可以通过临床、生化和微生物指标来进行评估。这些临床指标包括症状和体征（如：退烧、以及心动过速或意识水平的改善）、实验室指标、反映器官功能的指标（血管升压药物的减量或停用、低氧血症的改善）以及影像学检查结果（如：脓肿范围的缩小，肺透明度的改善）。虽然影像学经常用于感染性疾病治疗的评估，但是影像学的改善常常滞后于临床表现的改善，因此无需对所有的感染都常规进行影像学追踪。临床改善是体现治疗反应的良好指标；然而，正如Luna等提出的一样，大多数传统感染指标，例如：影像学浸润、分泌物的性状和引流量、发热和白细胞计数升高对临床治疗反应的预测是极差的，而一个更具体的生理变量（例如：PaO2/FiO2）可以更准确地筛选出有反应者和无反应者。要在胸部X线片或CT中看到浸润影完全消失，则需要几个星期甚至几个月的时间。
菌血症是最常见的需要对微生物应答进行密切评估的情况，因为菌血症时血液中细菌的清除和临床改善同样重要。菌血症持续存在，通常是治疗不当或存在复杂血管内感染、进展（如心内膜炎或血管内装置感染）的唯一依据。持续的菌血症也可能与抗生素耐药的出现有关，应该经常对耐药情况进行监测。在特定的人群中，把质谱分析（MALDI-TOF）、抗生素的管理以及分子技术的正确使用相结合，可以更早地使抗菌治疗得到优化。
在几项研究中，把起始抗菌治疗48-72小时内对患者进行再评估的结果与起始抗生素治疗时相比，持续退热，临床稳定和序贯器官衰竭评分（SOFA）评分的减少，似乎更能提示对抗菌治疗产生了临床反应。
虽然在治疗的前3-4天中CRP和PCT的动态改变可能有助于识别病情复杂的患者，但是基于生物标志物的治疗策略与传统治疗方案相比并不能改善患者的预后，因此，不提倡仅仅基于PCT或CRP结果就进行抗生素升级治疗的策略。
在经验性抗生素治疗无应答的情况下，必须考虑微生物学结果，如果第一线治疗不合适，应迅速改变抗生素治疗方案。事实上，多重耐药菌感染的蔓延导致了经验性抗生素治疗失败越来越多。
然而，抗生素治疗方案不当既不是唯一的也不是常见的导致治疗失败的原因。如果微生物结果提示抗生素治疗方案（即现在定义的“目标治疗”）是适当的，或者是不确定的，导致治疗失败的一些其它原因必须要考虑到，即：错误的诊断（非感染性疾病），感染并发症的进展，持续的炎症，感染源控制不佳，抗生素的药物代谢动力学和药效学（PK/PD）问题，以及宿主的免疫抑制。对抗生素治疗无应答还包括耐药菌的出现，二重感染，以及药物的相互作用。明显的抗生素治疗无效最常见的错误是更换或添加抗生素。分析抗生素治疗无效最重要的策略是通过仔细的评估和使用适当的诊断性试验以避免不必要的、昂贵的和有潜在危害的抗生素治疗，（见图1）。
除了体外抗菌活性和足够的血清浓度之外，抗菌药物的疗效取决于在感染部位达到的浓度≥最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）的能力。某些部位的抗菌药物血药浓度（如眼内液、脑脊液、脓腔、前列腺和骨髓腔）往往比血清水平低得多。例如，第一代和第二代头孢菌素和大环内酯类药物并不能通过血脑屏障，不推荐用于中枢神经系统感染。达托霉素，是极好的抗革兰氏阳性菌杀菌剂，但不可用于治疗肺炎（如：肺炎球菌肺炎），因为它会被肺表面活性物质灭活，感染部位的异物存在也影响抗菌活性。治疗失败的其它潜在原因包括：错误的抗生素剂量，尤其是在某些人群（如危重症患者）来说特别重要。不幸的是，医院并没有常规进行抗生素药物浓度监测，这对大多数临床医师来说仍然是一个“梦”。这些手段将使重症医学专家能够在随着危重病患者的抗生素表观分布容积和药物清除率的持续变化而调节药物剂量。随着分布容积的增加，以及与严重感染和感染性休克相关的肾小球滤过率的增加，会导致血浆抗生素的药物浓度下降。反过来，随着肝功能不全或肾功能不全的进展，剂量不足可能会被抵消。
抗生素治疗是常用的，但并不总是感染性疾病最重要的治疗手段；有许多可以避免治疗失败的“非抗生素疗法”。治疗感染的非抗生素疗法最好的例子是“感染源的控制”，也就是运用手术引流或清创。当细菌负荷非常重或对脓肿进行治疗时，抗生素的渗透能力及活性往往是不足的，在这种情况下给予手术引流或清创是有用的。治疗感染性疾病的其它疗法有：调节宿主对感染的炎症反应。全身性糖皮质激素被认为通过减少宿主炎症反应的有害作用而起效，已被发现联合用于治疗细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎和艾滋病患者的肺孢子菌肺炎是有益的。风湿性疾病或器官移植受者感染的患者，往往是需要临时停药或减少免疫抑制剂剂量才能获得成功治疗。静脉注射免疫球蛋白疗法可中和细菌产生的毒素，除用于治疗A型链球菌和严重中毒性休克综合征、坏死性筋膜炎之外，还可用于外科清创和抗菌治疗。尽管这些干预措施还缺乏强有力的证据基础，但专家们经常基于其临床经验提出建议。
最后，我们认为及时和适当地评估对治疗的反应和对抗生素治疗失败的认识可能有助于提高治疗质量和改善预后。新的分子快速诊断工具可以在缩短明确治疗失败的时间，调整治疗过程中发挥重要作用，从而改善严重感染的预后。
图1.确定抗生素治疗失败及治疗失败时的处理流程
校对编辑：凉风涩
金春华
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