本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期
患者男，36岁，因"发现肺结节2年余，发热半个月"于年8月30日收治浙江大医院。2年前体检时发现血糖类抗原CA.6U/L，胸部CT示左肺下叶纤维增殖灶伴局部支气管扩张。无发热、咳嗽咳痰、消瘦等症状。4个月前复查CA，发现明显升高，达.9U/L，医院予常规抗感染治疗后病灶未见吸收，临床考虑肺结核，予"异烟肼＋利福平＋乙胺丁醇"抗结核治疗3个月，复查胸部CT，病灶仍未见变化，半个月前在超声引导下行肺穿刺活检术，组织培养示烟曲霉(＋＋)，病理提示慢性炎症(图1)。穿刺后患者出现发热，体温最高39.0℃，逐渐出现嗜睡、寡言、情绪低落，胃纳减少等症状。考虑发热及神经系统症状为曲霉感染引起，静脉注射伏立康唑(mg，1次/12h)，治疗1周后体温正常，但精神症状未见改善，查头颅磁共振提示颅脑多发低信号病灶。遂来我院进一步治疗。入院查体：体温36.5℃，脉搏78次/min，呼吸21次/min，血压/80mmHg(1mmHg＝0.kPa)。神智清楚，精神萎靡，少言寡语，反应差，皮肤黏膜未见异常，全身浅表淋巴结未及肿大，双肺听诊呼吸音粗，未及干湿性啰音，心律齐整，各瓣膜区听诊未及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，移动性浊音阴性。生理反射正常，病理性体征阴性。辅助检查：血常规、肝肾功能、超敏C-反应蛋白、红细胞沉降率均正常，半乳甘露聚糖抗原(GM试验)0.25μg/L(参考值0～0.65)，1，3-β-D葡聚糖抗原(G试验)pg/mL(参考值0～)。脑脊液压力mmH2O(1mmH2O＝0.kPa)，潘氏试验阴性，有核细胞35个/μL，中性粒细胞0.80，淋巴细胞0.20，隐球菌涂片阴性。氯离子mmol/L，葡萄糖3.0mmol/L，蛋白0.g/L。胸部CT示左肺下叶背段占位炎症(图2)。头颅磁共振两侧额叶、左侧颞叶有异常信号灶(图3)。入院后予伏立康唑(mg，1次/12h)静脉注射，1周后复查脑脊液检查，压力mmH2O，有核细胞2个/μL，生化正常。精神症状明显好转，改口服伏立康唑门诊治疗。
2 讨论
近年来真菌感染的发病率逐渐增加，其中侵袭性曲霉感染最多，尤其以烟曲霉常见。合并严重基础疾病的肺部侵袭性曲霉感染患者病死率在60%以上，器官移植的侵袭性曲霉感染患者病死率在70%以上，这可能与氟康唑在临床上广泛应用及对曲霉耐药有关[1]。烟曲霉为条件致病菌，主要表现为肺部感染，播散感染导致血管瘤及腹部包块及其他部位侵袭病灶[2,3]。
侵袭性肺曲霉病缺乏典型的临床表现，如咳嗽咳痰、咯血、胸闷气喘等，部分患者可出现危及生命的咯血，呼吸困难等症状，甚至可出现呼吸衰竭。侵袭性肺曲霉病的影像学表现与患者的免疫状况和曲霉的相互作用有关，CT上以楔型实变、多发小结节状、小斑片状影为主要表现，常有"晕轮征"、"空气新月征"，病理基础为曲霉侵犯中小血管导致病灶实变周围出血，晕轮征的出现提示病变尚处于较早期阶段[4]。病变部位多位于上叶尖后段下叶背段。本例患者无免疫缺陷的基础性疾病，无咳嗽咳痰、发热等呼吸道感染表现，缺乏典型的肺部曲霉感染的影像学表现，而表现为肺结节，病灶位于下叶的背段，G试验和GM试验基本正常，予常规抗感染、抗结核治疗无效，所以常规方法诊断较为困难。
烟曲霉感染常缺乏特异性，辅助检测方法比较局限，又由于常有原发病，早期诊断困难，常导致病情延误甚至误诊。如本例患者以肺结节为临床表现，误诊为结核而治疗，最终以肺穿刺病理明确诊断。目前血液、痰病原学诊断阳性率较低，且阳性也要排除污染的可能。临床上多使用曲霉抗原检测代替血液及痰液的病原学检测，如血清学真菌细胞壁成分曲霉GM试验和G试验的检测，其敏感性和特异性均较高，达到80%以上，尤其是GM试验较有意义，但是受诸多因素的影响假阳性率偏高[5,6,7]。此外可以通过脑脊液、血液进行曲霉基因PCR检测，特异度可以达到93%[8]。荧光原位杂交(FISH)可以特异性娣检测出组织中的曲霉，明确曲霉菌种，进行早期治疗。Hsiao等[9]应用DNA芯片用于曲霉诊断，灵敏度和特异度分别达到98.3%和98.1%。
中枢神经系统曲霉感染比较少见，肺部真菌病灶可以经血液播散至脑部，经口鼻腔、鼻窦、副鼻窦及耳源性病灶直接侵犯颅内。本例患者原发病灶在肺部，在行肺部病灶穿刺活检术后即出现发热、精神、神智的改变，考虑为穿刺引起的血行播散。曲霉感染在颅内多形成脑室内、脑实质内脓肿或者肉芽肿。其临床表现多样，似脑炎和(或)脑膜脑炎，可出现精神行为异常、谵妄、嗜睡甚至昏迷，有表现为听力、语言、理解能力障碍等。腰椎穿刺脑脊液压力显著升高、白细胞计数增加，并以淋巴细胞为主、蛋白定量明显升高、葡萄糖和氯化物降低，脑部CT或者磁共振表现为浸润性病变，占位性病变等。本病进展较快，如不积极抗感染治疗，患者病死率较高。本例患者肺穿刺后出现神经系统症状，出现发热等表现，脑脊液细胞以中性粒为主，头颅磁共振提示有多发炎症病灶，符合上述颅内曲霉感染的特点。
侵袭性曲霉感染的治疗药物可分为以下几类[10]。多烯类抗真菌药物，如两性霉素B。对白假丝酵母菌、新型隐球菌、球孢子菌、荚膜组织细胞浆菌、皮炎芽生菌、曲霉等具有良好的抑制作用，可作为治疗上述真菌引起的内脏或全身感染的首选药物，但不良反应多。唑类抗真菌药物为人工合成药物，是临床上广泛应用的抗真菌药之一，具有良好的抗菌谱、药物动力学和安全性好，如氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑和雷夫康唑[11]。有研究表明伏立康唑是治疗中枢神经系统侵袭性真菌感染最佳药物[12]。棘白霉素类药物，如卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净，其对多种假丝酵母菌、地方性真菌、曲霉及肺孢子菌肺炎均有效，毒性低，无交叉耐药性。本例使用伏立康唑治疗后，临床症状迅速缓解，颅内浸润病灶明显吸收，脑脊液细胞数、蛋白含量及脑脊液压力恢复正常。考虑疗效较好，可供临床参考。
利益冲突 无
参考文献
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