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神经型布氏杆菌病
一、概述
布氏杆菌病（Brucellosis，又称布鲁氏菌病，也称波浪热，简称布病）是由布氏杆菌引起的人畜共患传染病。我国高危区域包括内蒙古、新疆、黑龙江及西藏等牧区，其他地区散发。人类布氏杆菌病可侵及骨关节系统、泌尿生殖系统、心血管系统、呼吸系统及神经系统等多个器官组织，临床表现差异巨大，其中布氏杆菌侵及神经系统称为神经型布氏杆菌病(neurobrucellosis，NB)。NB是布氏杆菌病的严重并发症之一，其发生率小，有研究报道发病率为5%，而死亡率约为2%-5%，成人多于儿童。二、病原学
布氏杆菌是一种细胞内寄生的病原菌，革兰氏阴性小球杆菌或短小杆菌，初次分离时多呈球状，球杆状和卵圆形。传代培养后渐成短小杆状，无鞭毛，不形成芽孢，一般无荚膜，毒力菌株可有菲薄的荚膜。布氏杆菌属主要包括6个种19个生物型，我国主要以羊种布氏杆菌为主，其次分别是牛种、猪种，犬种比较罕见。图1我院细菌室培养阳性布氏杆菌（血平皿及镜下形态）：布氏杆菌可被所有碱性颜料所着色，革兰氏染色阴性，吉姆萨呈紫红色三、流行病学
1.储存宿主与传染源：
与人类有关的传染源主要是羊、牛、猪、犬、鹿、马等。病畜的流产物（流产胎儿、胎衣）、分泌物、排泄物、乳类、肉等含有大量细菌，是人类最危险的传染源。2.传播途径：1）经皮肤及黏膜接触传染：直接接触病畜或其娩出物、阴道分泌物、排泄物；在饲养、挤奶、剪毛、屠宰以及加工皮、毛、肉等过程中没有注意防护，可经受损的皮肤或眼结膜感染；也可间接接触病畜污染的环境及物品而感染。
2）经消化道传染：食用含病菌的乳类（牛奶、羊奶）、食物（肉类等）、水等而感染。
3）经呼吸道传染：病菌污染环境后形成气溶胶，可发生呼吸道传染。
4）其他：苍蝇携带、蜱叮咬也可传播。
3.人群易感性：人群普遍易感。四、发病机制
布氏杆菌病的发病过程与布氏杆菌在细胞内寄生特点密切相关（图2）。发病过程比较复杂，细菌、毒素（内毒素）、变态反应三种因素不同程度的参与布病的发生与发展过程。其感染过程大致分为五个阶段：淋巴源性迁移阶段、菌血症阶段、多发性病灶形成阶段、慢性布病阶段、慢性纤维化阶段。图2布病发病示意图而关于布氏杆菌是如何侵入中枢神经系统导致损伤目前并无确切的定论，有些学者认为细菌直接感染或释放的内毒素或病菌侵入人体引起细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8等）释放可直接影响神经系统；也有些研究者发现内皮细胞及巨噬细胞被细菌侵犯后可导致损伤出现；还有一部分学者认为可能是被感染的单核、淋巴细胞能抵抗细胞的凋亡，使得被感染细胞生存时间延长，从而增加感染的机会；间接诱发免疫机制导致脱髓鞘改变可导致各种临床症状的出现，Borhani等指出此病的发病机制可能与布氏杆菌脂多糖和神经节苷脂（GM1）之间的交叉免疫反应有关；丛琳等发现由布氏杆菌感染引发的变态反应可导致脑血管炎出现；Yousif等报道了1例肾移植患者术后13年被诊断为神经型布氏杆菌病，而免疫低下可能是导致疾病发生的一个因素。
五、病理改变及临床表现
神经型布氏杆菌病可为急性、亚急性、慢性或复发性病程，可累及中枢神经系统、周围神经及植物神经。近期国内外文献报道，中枢神经系统的损害较为多见，包括脑膜炎、脑炎、脊髓炎、脑脓肿、硬膜外脓肿、肉芽肿、脱髓鞘样改变以及脑脊膜血管综合征等。最常见表现为脑膜炎、脑炎，基底部脑膜受累可致颅内压增高或脑神经麻痹，脑神经以听神经和展神经最易受累，其次为面神经。免疫反应在脊髓炎、周围神经病、脑白质及血管病变中发挥重要作用，脑病主要继发于血管病变。因此，神经型布氏杆菌病患者可出现不同的神经精神障碍。Gul等发现，头痛、发热、出汗、体重下降头痛、发热、出汗、体重下降为神经型布病的主要症状，仅有1/3的患者出现脑膜刺激征，此外可伴有感觉迟钝、偏瘫截瘫、构音障碍、视神经盘水肿、意识障碍、惊厥抽搐、精神情感异常等。文献报道中儿童神经型布病主要为急性发病，以中枢神经受累为主，主要表现为脑炎及脑膜炎。周围神经系统损害可发生在周围神经的鞘间部分，导致神经根或多发性神经根病变，其特点是下肢比上肢尤易受累。多表现为神经痛、神经炎、神经根炎和神经丛炎等，最常累及的周围神经为坐骨神经，并常可见到关节、肌肉和神经综合性损害的表现。植物神经系统紊乱的表现有大量出汗、四肢发绀、皮肤营养障碍等。有些患者也出现精神紊乱的症状，如神经衰弱征群、常有抑郁情绪的癔病征候群及情绪波动等。六、辅助检查
1.外周血象：白细胞计数正常或偏低，淋巴细胞相对或绝对增加，可出现少量异型淋巴细胞。少数病例红细胞或血小板减少。
2.血沉：急性期加快，慢性期则正常或偏高，持续增速提示有活动性。
3.病原检测：
1）病原分离培养：对该病患者的血液、骨髓、其他体液或组织中（脑脊液）等标本进行的细菌培养是诊断布氏杆菌病的“金标准”，但生长速度缓慢，可导致诊断延迟，且相关研究表明其培养阳性率较低（15%-70%），大部分血培养样本会在培养第7到21天得到阳性结果。2）实时聚合酶链反应（PCR）：有学者将PCR在神经型布病患者脑脊液中的诊断价值与传统微生物学诊断价值相比较。发现PCR诊断分析检出率会优于传统微生物学技术。但是PCR技术诊断时需要注意假阳性与假阴性的出现，还可能出现PCR反应扩增不出产物、费用昂贵的情况。3）二代测序（NGS）：具有灵敏度高，样本量小，耗时短，覆盖范围广等优势。4.免疫学检查：1）平板凝集试验（图3）：虎红平板（RBPT）或平板凝集试验（PAT）结果为阳性，用于初筛。
图3虎红平板凝集试验（阳性可见细小凝集颗粒）2）标准试管凝集试验（SAT）：无动物接触史者的抗体效价为1：80，有动物接触史者的抗体效价为1∶，被认为是结果阳性。（犬种布鲁菌除外）。而抗体效价≥1∶可作为活动性布氏杆菌病的诊断证据。
3）补体结合试验（CFT）：滴度1：10++及以上。
4）布鲁菌病抗-人免疫球蛋白试验（Coomb’s试验）：滴度1：++及以上。有研究表明其在脑脊液中具有敏感性和特异性。
5）ELISA：抗脂多糖抗体ELISA（IgM、IgG）联合抗胞质蛋白抗体ELISA（IgM、IgG）。
5.脑脊液的检查：神经型布病患者早期脑脊液的改变和病毒性脑膜炎相似，常常表现为蛋白质和细胞数轻度增高，总体以淋巴细胞为主，但糖和氯化物常正常；后期脑脊液就可表现为细胞数中度的增高，仍然是以淋巴细胞为主，糖和氯化物会较正常水平降低，与结核性脑膜炎相似。6.影像学检查：神经型布氏杆菌病的影像学表现相对缺乏特异性，常见的磁共振成像（MRI）异常表现大致可分为三类（图4-图7）：（1）炎症反应；（2）白质病变；（3）血管损伤；其中头颅MRI中显示的炎性病灶与周围水肿分别表现为明显强化的中央结节及周围弱强化，且该特征对于不同阶段的炎症变化有着不同的意义；关于白质异常的病因目前尚不明确，有人研究显示可能与布氏杆菌感染引起炎性脱髓鞘有关；血管伤多表现腔隙性脑损梗死灶。MRA或CTA示血管改变常为弥漫性血管炎。图4脊髓增强MRI示脊膜增强；髓内区域有多个异常信号（T1轴位视图）图5头颅MRI示脑桥、中脑、第四脑室周围、小脑蚓部、左额叶、顶叶皮质、双侧岛叶和右小脑半球（冠状面）有多个异常信号图6头颅MRI增强示脑干表面弥漫性增强；第四脑室周围线性增强（T1冠状位）图7头颅MRI示大脑皮质有多个异常信号（T2轴位图）七、神经型布病的诊断目前的诊断标准仍是年WHO的诊断标准：（1）流行病学接触史：密切接触有病的羊、牛、猪，剥牛羊皮、剪打羊毛、挤乳、屠宰病畜等均可受染，病菌从接触处的破损皮肤进入人体，进食未熟的病畜肉及染菌的生乳也可使病菌经消化道侵入体内。（2）出现神经系统的相关临床表现。（3）脑脊液：改变早期类似病毒性脑膜炎，蛋白和细胞数轻度升高，以淋巴细胞为主，葡萄糖和氯化物正常，后期类似于结核性脑膜炎，细胞数中度升高，以淋巴细胞为主，葡萄糖和氯化物降低。（4）从患者血、脊髓或脑脊液中分离出布氏杆菌，或者血清学凝集试验效价＞1：，或者脑脊液布氏杆菌抗体阳性。（5）针对布氏杆菌的有效治疗后病情好转。（6）除外其他相似疾病。
八、神经型布病的治疗治疗方面，因布氏杆菌主要在细胞内繁殖，多数抗菌药物穿胞能力较弱，且需要克服血脑屏障，普通药物难以进入细胞内杀死细菌，单一药物也难以杀死细菌，故布鲁氏菌病难以根治且易复发，应规范、足量、多疗程用药，并选择脂溶性好、具有较强细胞壁通透性和血脑屏障穿透作用的抗菌药物联合用药。
神经布病大多数专家支持使用2种或3种可穿过血脑屏障的药物，至少6周。联合治疗方案包含：多西环素、利福平，以及头孢曲松或复方新诺明（TMP-SMX）两者之一。基于头孢曲松的治疗方案成功率可能更高，并且治疗持续时间更短。治疗持续时间通常较长（数月），且需根据患者的临床症状和体征进行个体化调整。一般来说，治疗应持续至脑脊液恢复正常。
不足8岁：口服TMP-SMX，至少6周，加用肠外氨基糖苷类抗生素（庆大霉素或链霉素），从治疗第1日起，连用14天。
8岁及以上：口服四环素类药物（多西环素或四环素），至少6周，加用肠外氨基糖苷类抗生素（庆大霉素或链霉素），从治疗第1日起，连用14天。也可在以上方案中加用利福平，以降低复发风险。
TMP-SMX：TMP10mg/kg.d，最大剂量mg/d；SMX50mg/kg.d，最大剂量2.4g/d，口服，Q12H；
头孢曲松：mg/kg.d，QD静点；
多西环素：2-4mg/kg.d，最大剂量mg/d，Q12H口服；
四环素：30-40mg/kg.d，最大剂量2g/d，4ID口服；
利福平：15-20mg/kg.d，最大剂量mg/d，QD或Q12H口服；
庆大霉素：5mg/kg.d，肠外给药，分1-3次给药；
链霉素：20-40mg/kg.d，最大剂量1g/d，肠外给药，Q12H从治疗第1日起，连用14天；
皮质类固醇激素的作用并不确定，并不属于常规治疗，有文献报道在神经布病并发虹膜炎、视乳头水肿、脊髓病、多发性神经病和/或脑神经麻痹情况下，使用激素治疗有效。
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来源：BCH儿童感染
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