重视神经重症患者颅内感染防治

神经重症患者往往具有较高的致死率和致残率。因患者病情危重，且多处于昏迷状态，各类并发症的发生率也较高，包括感染、消化道出血、内环境紊乱、深静脉血栓等。而在各类并发症中，颅内感染是较为严重一类，其本身发病率较其他常规神经外科择期手术明显偏高，且一旦发生，治疗较为棘手，死亡率高达15~30%[1]，大大增加患者不良预后的发生率。因此，重视神经重症患者颅内感染的防治，规范其治疗措施并提高治疗的成功率，是提高神经重症患者治疗水平、改善患者预后的重要环节。

1、流行病学

颅内感染是神经重症患者较常见的并发症，文献报道0.72%~12%不等[2,3]，且一旦发生会进一步加重患者病情，对患者病情造成极其不利的影响。其致病菌以革兰阳性菌为主，尤其以葡萄球菌较为多见，包括凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等，文献报道可高达60%以上，[4]我科统计数据为54.2%[2,3]。其他常见病原菌有肠杆菌属、不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌等[2-4]。

值得注意的是，随着预防性抗生素的广泛应用和光谱抗生素使用的增多，以鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌为代表的革兰阴性菌在神经重症颅内感染患者中的检出比例有逐渐增加的趋势[5]，特别是鲍曼不动杆菌，其脑脊液检出率已位居阴性菌第一位[6]，对患者预后造成了极为不利的影响。

2、高危因素

在颅内感染的高危因素中，留置引流管是最重要的一个。文献报道脑室外引流导致的颅内感染可高达22%，大样本的荟萃分析显示其发生率为11.4/引流管·天[7]，多数研究将脑室外引流时间大于5天作为并发颅内感染的一项重要高危因素[8]。腰大池置管引流虽相对安全，但仍然有0.8%~5%并发颅内感染的风险[9]。其他可能的高危因素包括年龄、手术时间、多次手术、脑脊液漏、开放性伤口、大剂量使用糖皮质激素、血糖控制不佳、机械通气、全肠外营养等[1,2,9,10]。

3、诊断

对神经重症患者颅内感染的诊断需结合临床症状、体征、实验室检查及影像学检查等资料综合判断。患者常见的临床表现有新发的头痛、恶心呕吐、意识状态下降等；手术部位感染可能出现切口红肿、皮下积液，有波动感，甚至切口破溃、流脓；伴有颈强直等脑膜刺激征；部分患者会伴发癫痫；分流相关感染会有腹膜炎体征。实验室检查可见白细胞数目及比例增高，超敏C反应蛋白含量升高，但往往并无特征性意义。腰椎穿刺及脑脊液检查对于颅内感染的诊断具有重要价值。典型的脑脊液外观上常呈黄色、浑浊，甚至脓性；若脑脊液中大量脓性絮状物，甚至在腰大池置管引流及脑室外引流情况下经常堵管，则强烈提示革兰阴性杆菌（鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌等）感染。脑脊液常规检测见白细胞/有核细胞含量较高，常大于/μL，中性粒细胞比例大于50%，蛋白含量升高，而脑脊液葡萄糖和氯化物的含量显著降低。值得一提的，目前不少研究发现脑脊液乳酸和降钙素原的含量升高在颅内感染的诊断中也具有一定的价值，且具有较高的敏感性和特异性[11,12]。当然，病原学诊断仍然是最具价值的诊断。在感染急性期，可紧急送脑脊液或切口分泌液涂片检查，明确阴性菌或阳性菌，可以初步指导经验性抗生素使用；脑脊液或其他标本的培养阳性，除了可以确认感染以外，更重要的价值在于药敏检测，直接指导抗生素使用。由于广谱抗生素的广泛使用，细菌培养阴性的颅内感染也较为常见[2]，这种情况下，病原菌核酸检测往往可以取得意想不到的效果，常用的PCR检测，即便是在培养阴性时也可以检测到病原菌RNA[13]；在某些情况下还可以进行菌株耐药突变基因检测，对患者的临床治疗也有很大的指导意义。影像学检查可发现因感染导致的脑室扩大、脑积水、脑室内积脓、脑室分隔等征象，对进一步治疗方案有一定帮助。磁共振弥散加权成像对脑脓肿鉴别具有一定价值。

4、治疗

4.1经验性抗生素治疗

神经重症患者颅内感染抗生素选用需遵循以下原则：药物具有一定的血脑屏障穿透性，在脑脊液中有合适的浓度，且具有一定的抗菌活性。一旦患者出现颅内感染征象，在细菌培养及药敏结果完成之前，需经验性选择抗生素治疗。万古霉素联合抗假单胞菌的β内酰胺类抗生素是经验性抗生素治疗的首选方案，对于重症患者，万古霉素推荐剂量为15~20mg/kg，每日2~3次[9,10,14]。需要指出的是，如果经验性抗生素治疗3天无效，需更改治疗方案。

4.2目标性抗生素治疗

表1目标性抗生素治疗方案[10]

目标病原菌

治疗方案

可选方案

MRSA以及

MRSCon

糖肽类药物万古霉素15~20mg/kg静脉滴注，2~3次/d(具体方案根据体外药敏试验)

(1)糖肽类药物可选用去甲万古霉素，推荐用法0.8g静脉滴注，2次/d;(2)对万古霉素耐药、不敏感、过敏或者疗效差情况下使用利奈唑胺替代万古霉素，推荐用法:mg，2次/d;(3)如果分离菌株对利福平敏感，可联合用药，推荐用法：利福平mg口服，1次/d

鲍曼不动杆菌

美罗培南2g静脉滴注，3次/d(美罗培南3~4h的静脉持续泵入，可能会提高药物治疗的有效性)

(1)碳青霉烯类耐药菌株可以考虑使用头孢哌酮舒巴坦钠3g静脉滴注,3~4次/d；(2)舒巴坦钠1~2g静脉滴注+米诺环素mg口服，2次/d；(3)对泛耐药或者全耐药菌株必要时可以联合用药,以及多黏菌素鞘内用药

铜绿假单胞菌/大肠埃希菌

头孢他啶或者头孢吡肟2g静脉滴注，3次/天

环丙沙星0.4g静脉滴注，2~3次/d；(2)美罗培南2g，静脉滴注，3次/d

肺炎克雷伯菌

美罗培南2g，静脉滴注，3次/d

头孢吡肟2g静脉滴注，3次/天

肠球菌属

(1)耐药低风险的肠球菌首选氨苄西林2g静脉滴注，6次/d;(2)耐药肠球菌首选糖肽类药物万古霉素15~20mg/kg,静脉滴注,2~3次/d(具体方案根据体外药敏试验)

(1)糖肽类药物可选用去甲万古霉素,推荐用法0.8g静脉滴注，2次/d;(2)对万古霉素耐药、不敏感、过敏或者疗效差情况下使用利奈唑胺替代万古霉素，推荐用法:mg，2次/d；(3)如果分离菌株对利福平敏感，可联合用药，推荐用法：利福平mg口服，1次/d

脑室内和/或鞘内给药是中枢神经系统感染时一种可供选择的治疗方式，尤其是在静脉全身用药效果不佳时。因为这种给药方式可绕过血脑屏障，直接作用与感染部位，理论上效果较直接、确切，也可以避免全身给药的毒性反应[16]，年中华医学会神经外科学分会、中国神经外科重症管理协作组的专家共识和IDSA年指南上对该给药方式都有推荐。但IDSA指南同时也严肃指出，该给药方式并未获得FDA的批准，其安全性和有效性仍有待进一步考量，仅可作为静脉用药无效时的一种替代选择。脑室内/鞘内给药时药物浓度常需达到MIC的10~20倍，具体剂量可根据脑室大小和每日脑脊液引流量做调整，给药后建议夹管15~60min。目前研究发现成人万古霉素脑室内给药是较为安全有效的[17]，而多粘菌素是说明书上写明的可脑室内/鞘内给药的一种抗生素。对于多重耐药和广泛耐药的鲍曼不动杆菌脑膜炎/脑室炎，多粘菌素静脉用药联合脑室内/鞘内给药往往可以收到意想不到的效果，文献报道其治疗成功率可高达89%[18]；IDSA指南其剂量为：多粘菌素B5mg/d，多粘菌素E10mg/d。

4.3外科措施治疗

外科治疗在颅内感染治疗中扮演重要角色。对于有明确感染病灶的患者，应彻底清创；脑脊液漏患者在保守治疗无效时需考虑行脑脊液漏修补；通畅脑脊液引流对于重症颅内感染至关重要，通常使用脑室外引流或腰大池引流；如因感染导致脑积水、颅内压增高，也许积极行脑室外引流术；有人工材料的需彻底清除，包括Omaya囊、人工脑膜、颅骨成型后钛板等；若患者出现严重脑室内积脓或脑室内脓性絮状物较多，可予脑室镜下冲洗。

除以上措施外，颅内感染患者因常伴有颅内要增高，需积极控制颅内压。其他全身系统的支持和功能维持、预防癫痫、内环境和水电解质平衡维持等也是需要考虑的内容。

目前临床上并无统一的标准规定神经重症患者颅内感染的治疗周期，临床常用以连续三次脑脊液化验正常并培养阴性作为临床治愈的指标，相对较为安全。但一般颅内感染治疗周期相对较长，常需4~8周。IDSA指南推荐抗感染治疗需持续至脑脊液检测指标正常、临床症状消失后10~14天[9]。

5、预防

颅内感染一旦发生，往往会产生较严重的后果，因此预防至关重要。常用的且需要严格遵守的预防措施有：（1）严格无菌操作，若无禁忌，推荐术前使用含酒精的消毒剂进行消毒[19]；（2）预防性抗生素应用，推荐切皮前1小时开始用药，以最大限度增加组织部位浓度；常用一代或二代头孢类药物，对头孢类药物过敏者可选用克林霉素[10,20]；对MRSA检出率超过20%的病区，可采用万古霉素作为预防性使用抗生素，万古霉素可于术前2小时开始使用[4,20]；若手术时间较长或术中出血量较大，应在2个半衰期间隔时间再次给药；（3）围手术期严格控制患者血糖（≤mg/dL），维持患者正常体温（≥35.5℃），保证患者良好的氧合[20]；（4）尽量不放置引流管，若存在引流管，尽早拔除；对于放置脑室外引流管的患者，不推荐常规进行脑脊液检查以排除颅内感染；（5）科室或病区内部建立有效的感染监督和反馈机制，对于明确感染的流行病学和感染的长期防控也具有很大帮助[20]。

综上所述，颅内感染是神经重症患者较为严重的并发症，需积极防治。根据相关指南并结合患者的具体病情，选取合适的抗生素并辅助相应的外科治疗和全身支持治疗是治疗颅内感染的重点；而遵循外科原则及相关措施有效的预防感染则是神经重症患者颅内感染防治的关键。

参考文献

[1]GocmezC,CelikF,TekinR,etal.Evaluationofriskfactorsaffectinghospital-acquiredinfectionsintheneurosurgeryintensivecareunit[J].IntJNeurosci,,(7):-.

[2]ZhanR,ZhuY,ShenY,etal.Post-operativecentralnervoussysteminfectionsaftercranialsurgeryinChina:incidence,causativeagents,andriskfactorsin1,patients[J].EurJClinMicrobiolInfectDis,,33(5):-.

[3]KorinekAM,BaugnonT,GolmardJL,etal.Riskfactorsforadultnoso







































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