一个69岁的男子因为左上腹疼痛，脾大，急性肾功能衰竭、高尿酸血症、血小板减少（血小板计数/mm3）、白细胞增多（白细胞计数/mm3）入院。既往史：经骨髓活检明确的骨髓增生异常综合征（MDS），在院外行低甲基化药物地西他滨化疗，心房纤颤，心肌病，起搏器完全依赖。入院时神经系统检查未见异常，初步诊断考虑为地西他滨化疗引起的肿瘤溶解综合征或者MDS转化为急性髓系白血病（AML）。
患者住院期间白细胞最高达到/mm3，用羟基脲联合白细胞分离术治疗三天后，患者出现构音障碍、复视，随后请神经内科医师会诊。
神经系统检查的阳性体征有：左眼内收位，外展受限，右眼内收受限，中度构音障碍，无失语。精神状态、视力、感觉、面部和肢体运动功能、反射和共济检查是正常的。
思考问题：
1、根据体格检查，最有可能的定位在哪里？
2、该患者应该进行哪些神经系统辅助检查？
2SECTION2第二部分左眼外展受限表明可能受累的部位有左侧展神经核（脑干）、展神经（脑干、蛛网膜下腔或海绵窦），或外直肌（眼眶）。右眼内收受限提示可能受累的部位有右侧动眼神经部分（中脑），水平侧视中枢（脑干网状结构相邻的外展神经核）、内侧纵束（脑桥-中脑）或内直肌。构音障碍合并眼球运动障碍提示皮质延髓束受累（脑干）或者多灶性病程。
患者非增强头颅CT平扫显示在大脑半球、脑桥和小脑上部靠近皮层多发出血，部分病灶伴有血管源性水肿，无占位效应（图1，A-C）。由于起搏器完全依赖，安全起见，未行脑MRI检查。经食道超声心动图检查未发现赘生物、肿瘤、血栓或分流。由于白细胞计数为/mm3，血小板计数为/mm3，考虑诊断为多灶性白血病性脑梗死（继发于血流淤滞的缺血）伴有出血性转化。
思考问题：
1、免疫低下且具有血管病危险因素的患者，发生脑出血时鉴别诊断是什么？
2、哪些辅助检查对这个既有潜在的系统性疾病损害又有神经系统损害患者有价值？
图1：初始和随访时的非增强头颅CT
初始非增强头部CT(A–C)显示双侧大脑半球、脑干、小脑上部圆形高密度出血性病灶，轻微血管源性水肿。5天后，复查非增强头部CT(D–F)显示整个大脑和小脑半球以及脑干上圆形高密度灶，大小和数量均显著增加。病灶周围特别是在左侧颞叶及脑桥的血管源性水肿也轻度增加。（A–C=住院第4天；D–F=住院第9天。）
3SECTION3第三部分有血管病危险因素的免疫抑制患者出现脑出血，其鉴别诊断要考虑到出血性梗死（心源性脑栓塞、动脉或静脉血栓栓塞，脉管炎，低灌注）、脑脓肿（机会菌感染、真菌或寄生虫）、弥散性血管内凝血，血小板减少，脑淀粉样血管病、原发性或转移性恶性肿瘤，或拟交感神经相关的出血。
骨髓活检显示慢性粒单核细胞白血病，细胞遗传学检查正常。虽然CD34计数显示原始细胞增多，但是流式细胞学检测没有发现。与慢性粒单核细胞白血病（CML）的病理组织学结果一致，与院外MDS诊断不相符。没有证据表明转化为急性白血病。
腰椎穿刺显示颅压为23厘米水柱，白细胞12个（中性粒细胞占89%，淋巴细胞占7%，单核细胞占4%），红细胞21个，葡萄糖90mg/dL，蛋白26mg/dL。肿瘤细胞学阴性。由于细胞数量不足，流式细胞术无法检查。真菌、细菌、分枝杆菌、病毒培养和PCRs均为阴性。
除了用羟基脲和白细胞分离降低白细胞计数（即肿瘤细胞减灭术），给予地塞米松4mgQ6h减轻血管源性水肿。尽管成功实施肿瘤细胞减灭术，但5天后患者出现了包括思维混乱、嗜睡、构音障碍加重、左侧面瘫和左上肢共济失调的神经功能恶化。
思考问题：
1、对于渐进的神经功能恶化，下一步采取的措施是什么？
2、基于白血病性脑梗死的不典型病程及感染性指标组套的阴性结果，为了明确颅内病变的病因，还需要做什么检查？
4SECTION4第四部分复查非增强头部CT(图1，D–F)显示整个大脑、小脑半球以及脑干上圆形高密度灶，大小和数量间断增加。坏死病灶周围的血管源性水肿也较前增加。
尽管采用了细胞减少治疗，仍进展成为脑出血，提示应该防止白血病性梗死向出血转化。更应该考虑机会性感染或白血病转移。病人没有发热，没有血清或脑脊液的感染迹象。右侧额叶表面脑病变组织活检显示血管周围恶性浸润和慢性粒单核细胞白血病向急性粒-单核细胞白血病转化（图2）。考虑到弥漫性中枢神经系统白血病转移预后差，患者和家属要求采取姑息治疗，1周后患者死亡。
图2颅内病灶活检的组织病理学特征
（A）苏木精-伊红染色显示血管（箭头）与血管周围恶性浸润。（B）确诊的髓过氧化物酶阳性的恶性髓样细胞（C）确诊的CD34阳性表达的幼稚骨髓细胞（即急性髓细胞白血病）。
5DISCUSSION讨论白细胞增多症通常定义为白细胞计数＞×／L，发生在10%-20%的AML和10%-30%的急性淋巴细胞白血病患者中。由于颅内出血和呼吸衰竭（即症状性白细胞增多），白细胞增多症患者的早期死亡风险很高。白细胞粘附以高水平的白血病原始细胞为特征，由于活检的风险而妨碍病理诊断的情况下，通常根据白细胞增多和组织缺氧症状做出诊断。AML或CML的患者合并高原始细胞血症，是一种医学急症。
症状性白细胞增多症潜在的病理生理机制是由于在累及的重要终末器官血管床上白血病血栓形成或聚集，产生有效循环血量减少，组织灌注不足的症状。白细胞瘀滞的临床表现和受累及的器官相关。可表现为呼吸困难、胸痛、低氧血症、胸片上肺间质及肺泡可见弥漫性白细胞浸润。神经症状包括头痛、思维混乱、木僵、昏迷、颅神经损害、缺血性卒中、颅内出血和视网膜出血，发热很常见，血培养通常是阴性的。弥散性血管内凝血也常见，有报道见于30%-40%的AML患者。
继发于白细胞增多症的死亡率高，而且与白细胞增多程度不相关。尽管采取足够的细胞减少治疗，仍可出现临床恶化。约20%-40%的白细胞增多症患者在起病后1周内死亡。有呼吸困难或神经系统并发症的患者预后更差。在1项研究中，既有呼吸系统症状又有神经系统症状的患者早期死亡率接近90%。
通过羟基脲、诱导化疗或白细胞清除术可以达到白细胞迅速减少。在治疗开始24-48小时，白细胞计数开始下降。从20多年前开始，白细胞清除术一直是治疗症状性白细胞增多的主要手段。尽管白细胞分离术能够有效减少白细胞数量，但这种治疗方法仍不能改变患者的总体死亡率或者是逆转白细胞增多症的临床结局。白细胞清除术会降低AML和白细胞增多患者早期死亡的风险。
本例患者，在白细胞增多症的基础上出现颅内出血，提示白细胞增多性缺血性脑梗死合并出血性转化。尽管成功进行了细胞减灭术，但病人状态持续恶化。虽然临床恶化可见于白细胞减灭术后，但新的神经系统症状的出现促使寻找其他相关的病因。最终，颅内病变活检证实不同的（或者可能是附加的）颅内出血的机制（即转变为急性白血病CNS浸润/转移）。
虽然在急性白血病中枢神经系统受累并不少见，硬脑膜和软脑膜受累比血管或实质更常见，如本例患者所见。有证据表明白血病细胞可以从颅骨到连接颅骨与硬脑膜及蛛网膜的静脉周围外膜组织直接浸润。因此，白血病中枢神经系统浸润按照由表面向深部的模式进展，脑膜受累比脑实质更常见。软脑膜浸润标志性的临床特征是颅神经病变、头痛、精神状态改变、以及由于神经根受累产生的放射性疼痛。治疗方法包括放疗、鞘内化疗、或者能在脑脊液里产生足够药物水平的全身化疗药物，如甲氨蝶呤或阿糖胞苷。
急、慢性白血病和骨髓增生性疾病也可产生由髓系前体细胞构成的脑实质肿块。这些实体肿块被称为绿色瘤（也被称为髓细胞肉瘤或粒细胞肉瘤）。绿色瘤发生在多种类型的组织，但中枢神经系统受累是罕见的。急性白血病出血并发症发生率为20%。中枢神经系统绿色瘤可以用大剂量皮质类固醇和全脑放射治疗。
本患者不仅说明了中枢神经系统白血病转移的一个不常见表现，而且扩展了免疫功能低下的肿瘤患者多发性颅内病变的鉴别诊断。尽管细胞减灭术成功实施，但是，随后出现进行性神经功能恶化，重新考虑了最初诊断为白细胞增多性脑梗死伴有出血转化。通过病灶活检，得出了急性髓细胞性白血病中枢神经系统浸润/转移的诊断。这个案例也说明了多学科协作的价值，只有对病人仔细和连贯的检查，汇总新的临床信息，得出正确的诊断。
（全文终）
诗词赏析
君子之交淡如水，小人之交甘如醴。君子淡以亲，小人甘以绝。
Thefriendshipbetweenmenofvirtueislightlikewater,yetaffectionate;thefriendshipbetweenmenwithoutvirtueissweetlikewine,yeteasilybroken.
编辑：李会琪
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