医院重症医学二科培元学员
医院抗生素研究所
1.女性，34岁。
2.现病史：年2月8日无明显诱因下出现发热、左侧胸痛，医院予阿莫西林及退热药口服，体温平。3月12日再次发热，最高体温40℃，伴咳嗽，胸部CT（图1）：右肺下叶结节；.左肺上叶左肺下叶团片影。心脏彩超：动脉导管未闭；主动脉瓣、二尖瓣轻度反流。予哌拉西林/他唑巴坦静滴、莫西沙星口服，发热和咳嗽症状好转。4月12日始每隔5～6天出现发热，体温波动于38～38.8℃，有时伴畏寒、寒颤，每次均口服抗菌药物或输液治疗1～2天后症状缓解。5月2日再次发热、咳嗽，医院考虑机化性肺炎可能，予口服甲泼尼龙28mgqd，两周后激素逐渐减量，至6月8日完全停用，激素使用期间体温平，但后期出现咳黄脓痰，未予抗感染治疗。6月中旬起患者再度反复发热，症状同前，未正规就医。7月13日出现高热、胸痛，咳嗽加剧，伴胸闷、气促。胸部CT（图1）：两肺散在感染灶较前进展，两侧胸腔及心包少量积液，医院予亚胺培南、替考拉宁治疗无效。7月18医院，急诊输注哌拉西林/他唑巴坦及莫西沙星，7月20日收治入院，患者仍高热，请我科会诊，考虑感染性心内膜炎可能，予头孢曲松联合庆大霉素抗感染。同日行心脏超声检查见左肺动脉附壁见一中等回声团，范围约29.7mm×12.9mm。7月21日体温平。7月23日完善肺动脉CTA（图2）：1.双肺多发感染病灶可能；2.CTA示主肺动脉及左肺动脉分支内见充盈缺损。于7月23日收治入我科病房（外院检查与治疗参加表1）。
3.既往史：年发现动脉导管未闭，未治疗，平素无气促、下肢青紫。
4.入院体格检查：贫血貌。全身皮肤粘膜未见出血点、皮下结节、皮损及结痂。颈静脉无怒张。双肺未闻及干、湿性啰音。胸骨左缘第2、3肋间可闻及4/6级收缩期及舒张期连续性、粗糙机器样杂音。全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾脏无叩击痛。无杵状指，下肢无浮肿，肢端无紫绀。
5.辅助检查
表1.外院实验室检查及治疗
-3-12
-3-20
-3-30
-5-2
-5-8
-7-14
-7-23
图1.患者胸部CT
图2.肺动脉CTA（-7-23）
（一）病例特点：
1.年轻女性。
2.动脉导管未闭（PDA）病史。
3.反复发热，T38℃，胸痛、咳嗽，肺部多发病灶，呈“游走性”变化，初始抗生素治疗体温可平，曾予激素治疗一个月，期间体温正常，停用激素后再发，且外院多种抗生素无效，换用“头孢曲松+庆大霉素”体温平，7-20心脏超声发现肺动脉内膜赘生物可能，7-23肺动脉CTA提示主肺动脉及左肺动脉内充盈缺损。
4.查体：贫血貌，未见出血点、皮疹。胸骨左缘第2、3肋间可闻及4/6级收缩期及舒张期连续性杂音。
5.辅助检查：血常规提示血红蛋白降低，白细胞及C-反应蛋白等炎症指标升高。
（二）入院后辅助检查
肿瘤标志物全套：正常。
自身免疫疾病相关自身抗体：阴性。
图3.胸部CT(-7-26)
图4.心脏超声（-7-26）
（三）入院诊断与鉴别诊断
1.感染性心内膜炎（疑似）:患者有结构性心脏病的基础（动脉导管未闭），此次发病反复发热，肺动脉CTA提示肺动脉栓塞，且外院心脏超声可见肺动脉内膜赘生物可能，参照感染性心内膜炎Duke标准，符合1项主要标准和2项次要标准，需考虑感染性心内膜炎（疑似）的诊断。自身瓣膜心内膜炎病原菌以口腔来源的细菌，如链球菌等的可能性大。赘生物的性质除感染性，尚需排除非细菌性血栓性心内膜炎（NBTE）。NBTE与许多疾病有关，最多见晚期恶性肿瘤，其次为SLE、抗磷脂抗体综合征、风湿性心脏病、类风湿性关节炎、败血症、烧伤等。患者入院后结缔组织疾病相关抗体谱、肿瘤标志物指标均正常，非细菌性血栓性心内膜炎的可能性小，考虑细菌性可能性大。患者入院后复查心脏超声（图4）赘生物的位置和肺动脉CTA所见主肺动脉及左肺动脉处的充盈缺损位置吻合，故推测肺动脉栓塞的栓子就是来自赘生物，进一步支持感染性心内膜炎（肺动脉内膜炎）的诊断。
2.肺部阴影待查：患者于不同时期，影像学提示肺部不同部位多发病灶，病灶多分布于双肺外周、胸膜下，似乎呈“游走性”的表现。肺部病灶病因考虑：
1)感染性疾病：患者肺部影像呈游走性改变，需考虑下列疾病：①脓毒性肺栓塞：右心系统的感染性心内膜炎常常可导致脓毒性肺栓塞。即肺动脉内膜的细菌性栓子间断脱落导致肺部游走性的病灶。脓毒性肺栓塞CT表现特点［1］有：多形性，以结节伴空洞形成、滋养血管征、楔形阴影为特征性表现；多发性，病灶往往弥漫分布；多分布于肺的外周带；病灶之间少融合。与该患者半年来肺部影像学特点一致。②寄生虫感染：患者嗜酸粒细胞正常，无相关流行病史，寄生虫感染可能性小。③支原体、衣原体感染：可有肺部游走性病灶，但本例患者病程太长，且病程中曾使用莫西沙星治疗，疗效不佳。暂不考虑该诊断。
2)非感染性疾病：结缔组织病亦可出现肺部多发病灶，一般对激素治疗反应好。患者于外院曾按机化性肺炎予激素治疗一个月，体温可正常，但咳嗽咳痰呼吸道症状却加重，肺部影像学检查亦无改善。此外，隐源性机化性肺炎（COP）诊断需排除其他疾病和病理支持，目前COP依据亦不足。
1.第一阶段（-7-23～-7-25）
入院后继续头孢曲松2.0gq12h联合庆大霉素8万Uq12h抗感染，患者于入院第2天晚始体温逐渐升高至40℃。追踪患者入院前在外院曾以氢化泼尼松40mgqd×3d静脉用药。再次发热原因考虑以下可能：
1)原发灶未清除。
2)抗生素未能覆盖可能病原体。患者经头孢曲松+庆大治疗6天仍高热。从药风险分析，90天内医疗机构住院使用抗生素，有应用糖皮质激素等耐药菌感染的高危因素。从流行病学分析，患者右心系统感染性心内膜炎的病原菌以葡萄球菌占首位，由于反复住院，尤其需要考虑MRSA等耐药菌感染。
3)二元论仍无法完全排除，即肺部病灶和感染性心内膜炎共同引起患者发热，需重新审视肺部病灶的性质。
2.第二阶段（7月26日～8月1日）
患者入院后相关抗体均阴性，经风湿科会诊亦认为无明确结缔组织疾病依据，故非感染性疾病（包括COP）诊断依据不足。
基于对病原体的重新考虑，7月26日更换抗生素为万古霉素1.0gq8h联合磷霉素8.0gq12h。于28日监测万古霉素谷浓度为21.9mg/L，万古霉素剂量减至1.0gq12h。患者体温高峰有所下降，但29日体温再次升高至39.8℃，伴畏寒、寒颤，且出现一过性低血压状态，胸痛再发，炎症指标明显升高。再次分析患者高热原因仍需考虑肺动脉的赘生物未清除，肺动脉的细菌性栓子继续脱落导致炎症反应大。该设想被8-1心脏超声（图5）复查结果所证实。
考虑患者抗感染疗效不佳、体温不降，肺动脉内赘生物持续＞20mm，反复肺栓塞，参照《欧洲心脏病学会感染性心内膜炎管理指南》［2］及《美国心脏协会科学声明：成人感染性心内膜炎的诊断、抗菌治疗及并发症管理》［3］，存在手术指证，寻求外科干预。请我院心外科会诊，心外科医生认为手术风险较高，建议心内科介入封堵，同时继续抗感染治疗；而心内科认为血流感染未得到控制，不宜进行介入手术。
患者外院及我院多次血培养均阴性，遂于8月1日行血感染病原高通量基因检测。同时仔细查体，发现患者口腔卫生较差，有大量牙菌斑（图6），结合抗菌治疗的疗效，重新判断患者感染性心内膜炎的病原体为链球菌的可能性大，故于7月30日改头孢曲松2.0gq12h联合庆大霉素8万Uq12h抗感染，并予激素改善全身炎症反应。
图5.心脏超声(-8-1）
图6.患者口腔牙菌斑
3.第三阶段（8月1日～17日）
经我科联系，患者转外院心外科行手术治疗，术前予亚胺培南1.0gq12h抗感染，于8月7日行“肺动脉赘生物切除术+动脉导管未闭缝合术”，术中见：主肺动脉内可见赘生物形成，大小约2.0cm×1.5cm，附着于主肺动脉壁上，部分延伸至左肺动脉。手术切除的赘生物（图7）分别送细菌、真菌培养和感染病原高通量基因检测。术后继续亚胺培南1.0gq12h抗感染，体温正常，血和赘生物感染病原高通量基因检测（图8）结果回报均为罗氏菌。8月14日更改为头孢曲松2.0gq12h，患者体温渐至正常，精神状态和食欲明显好转。
图7.手术切除的肺动脉内赘生物
图8.赘生物感染病原高通量基因检测
患者病程长，肺部影像学异常结果早于心脏超声所见肺动脉内赘生物，且外院曾经予激素治疗一个月期间体温可正常，尤其是入院后经规范的抗感染治疗，体温仍多次反复，“一元论”和“二元论”的判断贯穿于疾病的诊疗过程中，积极行相关的检查进一步排除“二元论”的可能。
如何明确病原体始终是该患者的诊治重点和难点。近年来感染病原高通量基因检测为感染性疾病，尤其是常规病原体培养阴性情况下的病原学检测带来希望［4］。该患者外院及我院入院后初期相关检查，甚至赘生物培养均无法提供病原学证据，最后的病原学诊断有赖于感染病原高通量基因的检测。
罗氏菌感染性心内膜炎（肺动脉内膜炎）、脓毒性肺栓塞、动脉导管未闭。
当肺部不同时期出现不同部位多发、多形病灶，尤其病灶分布在肺野外周时，需注意排除右心系统的感染性心内膜炎并发脓毒性肺栓塞可能。
合理应用高通量基因检测等新技术手段，对病原体不明感染的诊治具有重大意义。
感染性心内膜炎抗菌治疗疗效不佳时，应评估有无手术指征，确有急诊手术指证时应及时手术治疗。
对临床病例的总结，其根本意义在于吸取并分享经验和教训，提高诊疗水平。本病例最终通过感染和心外科医师共同努力，并采用了二代测序等新技术，明确了临床及病原学诊断，通过抗菌药物结合手术治疗控制了病情。但从事后看，诊断和治疗走了一些弯路，有一些教训值得总结。
1.在诊断上：⑴在患者发病早期出现高热时应该及时留取血培养（即使当时有呼吸道症状和影像学发现），被已见的病灶迷惑，在已经明确存在动脉导管未闭基础情况下，未将反复发生的肺部感染与心内膜炎联系起来（在病理、生理上很好解释），这是我国感染性心内膜炎常被延误的重要原因；⑵在病初抗菌治疗有效，未排除感染，无病理证据情况下，诊断机化性肺炎并予以糖皮质激素治疗欠妥。
2.在治疗上，该患者按EAC和ASH权威指南，有赘生物大、反复肺栓塞和内科治疗无效等多条手术指证，应果断寻求外科手术，降低栓塞可能导致的风险，并可通过赘生物病理和培养明确病原诊断，指导进一步治疗。但许多外科医生对此类情况顾虑过多，把体温平、感染控制作为手术必要前提，延误手术时机，有待于改进认识。
（一）右心感染性心内膜炎的手术指证
1.《欧洲心脏病学会感染性心内膜炎管理指南》：难以根除的微生物（如持续真菌感染）导致的感染性心内膜炎，或尽管进行了充分的抗生素治疗菌血症持续至少7d（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）；或反复肺栓塞后三尖瓣赘生物持续＞20mm，合并或不合并共存的右心心力衰竭；或对利尿剂反应不佳的严重三尖瓣反流导致的右心心力衰竭（Ⅱa/C）［2］。
2.《美国心脏协会科学声明：成人感染性心内膜炎的诊断、抗菌治疗及并发症管理》：继发于严重的三尖瓣关闭不全、对药物治疗反应差的右心心力衰竭；难以治疗的微生物（如真菌、多重耐药菌等）导致的、或对适当的抗菌治疗无反应的持续感染；虽经抗菌治疗，直径仍大于20mm的三尖瓣赘生物及反复发生的肺栓塞［3］。
（二）罗氏菌的生物学特性及相关感染
1.罗氏菌属的生物学特性：需氧、微需氧或兼性厌氧、不形成芽胞、无动力的革兰氏阳性球杆菌。分类学上属于微球菌科。罗氏菌属的6个菌种中，仅龋齿罗氏菌和黏滑罗氏菌能引起人类感染［5、6］。
2.罗氏菌相关临床感染：罗氏菌是人类口咽部、上呼吸道的共生菌群，与龋齿和牙周疾病有关。严重的感染主要发生于免疫缺陷的人群，健康人群的发病很少报道。临床上可引起感染性心内膜炎、腹腔感染、肺炎、脑脓肿、眼内炎、败血症、关节炎、骨髓炎、皮肤和软组织感染等感染性疾病［5］。感染的主要危险因素有血液系统的恶性肿瘤、严重的中性粒细胞减少、糖尿病、慢性肝病、酒精中毒、艾滋病等。
3.龋齿罗氏菌感染性心内膜炎：资料有限。
1）临床特点（表2）［7］：亚急性起病，常存在结构性心脏疾病及牙科操作、牙科疾病等情况，具有较高的并发症发生率，常见的并发症有瓣膜周围脓肿、脑脓肿、腹部动脉瘤、真菌性脑动脉瘤、脑出血等。
2）治疗：大多数个案报道选用青霉素G与庆大霉素的联合治疗方案，青霉素G可予头孢曲松替代，疗程4～6周（表3）［8］。
4.黏滑罗氏菌血流感染：药敏结果显示对万古霉素和大多数β-内酰胺酶抗生素（青霉素、氨苄青霉素、头孢曲松、头孢噻肟、亚胺培南、美罗培南等）敏感，但有对青霉素、甲氧西林耐药的报道［5］。
表2.国外文献20例龋齿罗氏菌感染性心内膜炎的临床特点
表3.国外文献16例龋齿罗氏菌感染性心内膜炎的治疗及预后
1.韦建林等.脓毒性肺栓塞的多层螺旋CT诊断.中华放射学杂志，.42（12）：-.
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7.BoudewijnsM,etal.Rothiadentocariosa,endocarditisandmycoticaneurysms:casereportandreviewoftheliterature.ClinMicrobiolInfect,;9:–.
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